癌症的成因：详细解读与要点

癌症的成因

肥胖与癌症

根据 2016 年《美国医学会杂志》上的一篇文章，大约 35% 的男性、40% 的女性和 17% 的美国青少年（2-19 岁）肥胖（按 BMI 衡量）。自2005年以来，女性肥胖率略有上升，而男性和儿童肥胖率基本保持不变。

尽管目前有大量的肥胖研究、新药物和社区减肥计划，但美国仍在与肥胖作斗争。越来越多的证据表明癌症与肥胖有关。大量研究表明，肥胖会增加人们患癌症的风险。与肥胖相关的实体癌包括：结肠癌、乳腺癌（绝经后）、子宫癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、食道癌、肾癌、甲状腺癌和卵巢癌。肥胖还会增加患血细胞癌的风险，包括骨髓瘤、白血病和非霍奇金淋巴瘤。但是，多余的脂肪（脂肪组织）与癌症中的异常细胞行为有何关系呢？

脂肪是分泌器官

如果我们把脂肪堆积想象成内分泌系统中产生激素的腺体（包括松果体、胰腺、卵巢、睾丸、下丘脑和肾上腺）。脂肪细胞主动释放称为脂肪因子的分子（“adipo-”意思是“脂肪”；“-kine”来自希腊语“”，“移动”）。一些脂肪因子会对身体产生负面影响，例如产生和促进癌症的发展。

脂肪因子

对癌症的重要性

瘦素

瘦素的正常工作是告诉大脑我们已经吃饱了。然而，在肥胖的身体中，瘦素含量过多，以至于大脑会忽略瘦素信号（导致“瘦素抵抗”）。研究发现瘦素可以激活促有丝分裂途径，导致细胞过度增殖。

脂联素

脂联素可以抵消瘦素的作用。它结合生长因子以防止它们指示细胞分裂。它还激活抑制转移的肿瘤抑制因子 (LKB1)。此外，它还有助于提高胰岛素敏感性，抑制TNF-α和IL-6的表达。不幸的是，肥胖者的脂联素水平相对较低。

白细胞介素-6 (IL-6)

IL-6 是一种炎症细胞因子，在肥胖人群和癌症发展过程中含量很高。研究发现 IL-6 可以激活 STAT3 通路。 STAT3通路在癌细胞的生长和存活中发挥着重要作用。

单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)

MCP-1 是一种趋化因子，或者是一种告诉其他细胞移动的分子。脂肪细胞通过释放 MCP-1 将称为巨噬细胞的免疫细胞“招募”到脂肪组织中。 MCP-1 表达以及由此产生的巨噬细胞浸润和炎症与血管生成和肿瘤进展相关。

肿瘤坏死因子-α (TNF-α)

TNF-α 是一种炎症细胞因子，通过下调胰岛素受体和葡萄糖转运蛋白而导致胰岛素抵抗。它还激活转录因子NF-κB（NF-κB导致肿瘤生存基因的表达）并促进肿瘤细胞迁移和侵袭。 TNF-α还可诱导脂肪细胞变性和DNA释放。 DNA 释放与炎症和胰岛素抵抗有关。请参阅下面有关胰岛素抵抗的部分。

肥胖还与芳香酶（）活性增加有关。芳香酶是一种从其结构单元产生雌激素（）的酶。来自瘦素、TNF-α 和 IL-6 的信号可增加芳香酶活性。这会导致产生过多的雌激素。雌激素可以与具有雌激素受体的癌细胞结合并导致它们分裂。

芳香酶表达也由前列腺素 E2 (PGE2) 诱导。前列腺素 E2 是另一种在肥胖时升高的炎症分子。 PGE2由肿瘤细胞、巨噬细胞和脂肪细胞分泌。当 PGE2 与细胞结合时，它会激活促进肿瘤生长的途径，例如细胞分裂、侵袭、血管生成和免疫抑制。 PGE2 的产生由环氧合酶-2 (COX-2) 控制。研究发现患有肥胖相关乳腺炎症的患者体内的 -2 水平较高。

胰岛素抵抗与癌症

当健康专业人士谈论肥胖的并发症时，他们通常指的是与之相关的复杂疾病，包括胰岛素抵抗 ( )、高血压 ( )、血糖水平升高（高血糖）和高密度脂蛋白胆固醇 (HDL) 水平降低（称为“好胆固醇”）、血液中游离脂肪酸升高和炎症。

胰岛素抵抗与癌症风险增加有关。当我们吃东西时，我们的消化系统（口腔、胃和肠）会分解食物，释放食物中的糖。为我们提供能量的糖随后被吸收到血液中，在那里它们可以将能量输送到身体的各个部位。为了应对血糖水平升高，胰​​腺会产生胰岛素，这是一种附着在细胞上并允许细胞从血液中吸收糖的蛋白质。在患有胰岛素抵抗的个体中（胰岛素抵抗通常与肥胖一起发生），细胞停止“聆听”这种胰岛素信号。然后细胞无法吸收它们所需的糖，血糖水平继续保持升高。胰腺试图通过产生过量的胰岛素来补偿血糖降低。

胰岛素和相关蛋白质（包括其受体和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)）的作用与肿瘤生长增加有关，特别是结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。胰岛素受体在某些癌细胞中可能上调。当胰岛素与癌细胞上的受体结合时，它会激活细胞增殖途径，并通过增强葡萄糖转运来改变细胞的新陈代谢。最终结果是癌细胞可以获得更多能量。

胰岛素还可以增加IGF-1的活性。 IGF-1 是肝脏响应生长激素 (GH) 产生的一种蛋白质。通常，IGF 结合蛋白 1 和 2（IGFBP-1 和 2）会结合 IGF-1 并阻止其发挥作用。然而，胰岛素可以将自身附着在这些结合蛋白上，从而释放 IGF-1 并让 IGF-1 完成一些“肮脏”的工作。高 IGF-1 水平与前列腺癌、黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌有关。当 IGF-1 与其受体结合时，它会开启控制细胞繁殖和细胞存活的基因。

2016 年 3 月发表的研究表明，在小鼠中，肥胖引起的脂肪细胞变性可导致慢性炎症和胰岛素抵抗。当脂肪细胞死亡时，它们的 DNA 被释放到周围的组织环境中。这种游离 DNA (cfDNA) 可以附着在巨噬细胞上的 Toll 样受体 9 (TLR9​​) 上，并导致 MCP-1 的释放。 MCP-1 导致巨噬细胞浸润组织，导致炎症（通过产生包括 TNF-α 在内的细胞因子）并增加胰岛素抵抗。对人体血浆样本的研究也证实并支持了上述结果。内脏肥胖患者的游离单链 DNA 水平较高，这些患者在胰岛素抵抗量表 HOMA-IR 上的得分也较高。

肥胖、微生物组和癌症风险

微生物组（）是人体内存在的数百种细菌的集体基因组成。微生物组的变化已被确定为肥胖与癌症之间的另一个联系。生活在肠道中的细菌通常是有帮助的。它们分解并发酵食物和难消化的纤维，并产生重要的营养物质，如生物素、维生素 K 和维生素 B12。

瘦人和肥胖人的肠道内有不同的细菌组合。较瘦、较健康的人往往拥有多种不同种类的细菌癌症的成因，而肥胖者的细菌多样性较少。细菌多样性低还与胰岛素抵抗、血脂含量异常（血脂异常）和炎症有关。细菌群落似乎专门针对不同的人类饮食做出反应。研究发现，吃高脂肪“西方”饮食的人、吃富含植物性饮食的人或吃富含动物蛋白饮食的人体内有不同类型和不同数量的微生物。

为什么这很重要？每种细菌都会产生不同的产物（代谢物），这些产物可能对健康有益，也可能有害。肥胖和高脂肪饮食与肠道通透性和血液中细菌脂多糖（LPS）水平增加有关。 LPS 存在于一些细菌的膜中，包括大肠杆菌。 LPS是一种毒素。当 LPS 与其受体（特别是 Toll 样受体 4；TLR4）结合时，可以触发促炎因子的产生，例如 TNF-α、白细胞介素 1 (IL-1) 和白细胞介素 6 (IL-6)。发布。这种慢性炎症可以促进肿瘤发生。血液中的脂多糖也与体重增加、高血糖和胰岛素抵抗有关。

最近对小鼠的研究（仍需要在人类中得到证实）提出了微生物组导致肥胖和胰岛素抵抗的另一种机制。喂食高脂肪饮食的小鼠血液中醋酸盐的含量增加，后来证明这是由肠道细菌产生的。这种醋酸盐会刺激副交感神经系统，通过迷走神经向胰腺中的β细胞发出信号，分泌更多的胰岛素。研究人员发现，醋酸盐还会导致生长激素释放肽（）的产生增加。胃饥饿素是一种“饥饿激素”，可以增加我们的食欲。过度食欲（来自过多的生长素释放肽）和增加的能量储存（来自过多的胰岛素）的结合是导致肥胖和胰岛素抵抗的一个因素。

更糟糕的是，肥胖个体中发现的细菌类型也被证明能够更好地从食物中提取能量或卡路里，并导致体重进一步增加、代谢失调和脂肪因子功能改变。

肥胖与化疗

肥胖不仅会增加患癌症的可能性，还会降低一些癌症治疗的有效性，包括化疗、靶向治疗和抗血管生成治疗。

阿瓦斯汀（）是一种抗血管生成药物，可以阻止肿瘤的血液供应生长。阿瓦斯汀与常规化疗一起使用可以延长结直肠癌患者的生存期。发表在《肠道》杂志上的一项研究表明，内脏脂肪（储存在腹腔内器官周围的脂肪）可用于预测对阿瓦斯汀治疗的反应；更多的内脏脂肪意味着更多的肿瘤发生。研究人员认为，内脏脂肪分泌的额外 VEGF（阿瓦斯汀抑制的分子）会降低阿瓦斯汀的有效性。

另一项回顾性审查发现，肥胖的乳腺癌女性比非肥胖的乳腺癌女性更有可能发生早期肿瘤转移。她们对紫杉醇一线化疗的反应也不如非肥胖女性。其他研究人员发现，与体重指数较高的中国乳腺癌患者相比，体重指数较高的中国乳腺癌患者对紫杉醇和卡铂治疗产生完全病理反应的可能性较小（完全病理反应的定义是乳腺组织中不存在浸润性癌症）。较低的体重指数。并且活检时未发现淋巴结）。

研究人员发现，在胰腺导管癌小鼠模型中，肥胖会减少血管灌注，从而损害化疗药物的输送和疗效（图）。血管灌注是指组织内的血管面积以及由此产生的通过血流输送的营养物质（或药物）。研究人员发现，更多的脂肪细胞意味着更多的促炎细胞因子和肿瘤相关中性粒细胞（肿瘤相关中性粒细胞）的浸润。这种与肥胖相关的炎症与致密纤维结缔组织的生长相结合。纤维结缔组织的形成使癌细胞更容易扩散，血管更难正常生长。因此，肥胖引起的纤维结缔组织使抗癌药物更难影响肿瘤。

同样，另一项研究表明，肥胖患者体内的胰岛素水平通常较高。高水平的胰岛素可以激活一条通路（PI3K/Akt 通路），使结肠癌细胞对化疗药物奥沙利铂更具抵抗力。事实上，目前的研究兴趣在于二甲双胍（）对癌症患者的益处。二甲双胍是一种抗糖尿病药物，可以提高胰岛素敏感性，并被发现可以改善糖尿病癌症患者的预后和生存率。此外，二甲双胍还被发现可以减少胰腺癌动物模型中的肿瘤转移。二甲双胍抑制炎症分子的产生并减少纤维结缔组织的形成。

尚未进行确定肥胖患者药物剂量的大规模临床试验。目前几乎没有信息可以帮助医生了解抗癌药物在肥胖患者中的药代动力学。美国临床肿瘤学会 (ASCO) 2012 年的一份报告指出，高达 40% 的肥胖癌症患者接受的化疗剂量不足。这可能会导致缓解时间增加和死亡的可能性增加。药物的剂量通常根据体表面积来确定。使用患者的身高和体重计算体表面积。这种计算可能导致对那些身体面积较大的患者使用非常高剂量的化疗。一些医生可能会根据患者的理想体重或调整后的体重来确定患者的剂量。由于担心对患者产生毒副作用，医生可能会停止剂量或降低剂量。然而，这些担忧是没有根据的；根据患者的实际体重计算，没有证据表明高剂量会产生额外的毒性作用。 ASCO 建议医生应平等对待肥胖患者和正常体重患者的化疗剂量。但使用卡铂()、博来霉素()、长春新碱()时，需要设定最大试用值。

阅读这个关于肥胖与癌症之间联系的故事。

慢性炎症和癌症的发展

无论是实验上还是流行病学上，慢性炎症都是肿瘤发展的重要因素。慢性炎症可由病毒或细菌感染、自身免疫性疾病和不明原因的炎症引起。众所周知，关键炎症控制基因的突变与癌症进展的较高风险相关。炎症标志物与癌症患者康复前景较差有关。炎症似乎与癌症的发展密切相关。由于白细胞的活性包括产生改变靶细胞行为的蛋白质（细胞因子和趋化因子），刺激血管生长（血管生成）和组织重塑。免疫细胞还可以通过产生氧自由基引起 DNA 突变。促炎细胞因子激活特定的转录因子 NF-kB，并且 NF-kB 的激活已被证明会导致更具侵袭性的肿瘤表现，包括对正常生长控制机制、血管生成和转移的抵抗。 。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也与炎症途径相关。据观察，TAM 可以在肿瘤发展的早期产生促血管生成因子并产生新血管。 TAM 还会增加肿瘤细胞的生长速度，并导致肿瘤周围的结缔组织基质溶解，从而使肿瘤生长和扩散。

几种类型的癌症与慢性炎症有关，包括：结肠癌和炎症性肠病、肝癌和丙型肝炎、膀胱癌或结肠癌和血吸虫病（慢性寄生虫感染）、胃癌和幽门螺杆菌感染。

检测致癌物：Aimee 测试

细菌已被证明是确定化合物诱变潜力的良好模型。生物化学家布鲁斯·艾姆斯开发了一种识别潜在诱变剂的方法。艾默斯的实验从突变细菌开始，寻找能够将它们变回正常（野生型）细菌的化学物质。

在艾美耳球虫测试中，潜在的诱变剂被放置在培养皿中央的纸盘上，只有突变的细菌细胞才能在其中生长。化合物的致突变潜力由所观察到的细菌生长量决定。以这种方式获得的信息似乎与啮齿动物的测试结果相当。

研究人员还操纵小鼠细胞成为致癌物的潜在靶标，并将致癌基因从癌细胞转移到健康小鼠体内。所有这些都支持这样的结论：关键基因的突变可以导致癌症的变化。

致癌物及其引起的癌症

致癌物

癌症类型

苯并[a]芘（烟草）

肺癌

酒精

口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌

食用脂肪

乳腺癌

石棉

呼吸道癌、胸膜和腹膜间皮瘤

发酵食品

胃癌

雌激素

子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌

紫外线

皮肤癌

X 射线和伽马辐射

白血病、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、皮肤癌、中枢神经系统癌症

他莫昔芬（他莫昔芬）

子宫内膜癌

子宫内 - 己烯雌酚

儿童癌症

腹部放射

儿童癌症

黄曲霉毒素

肝癌

煤烟、煤（扫烟囱的人）

阴囊癌

镍（镍冶炼）

肺癌、鼻咽癌

锯末（木工）

鼻咽癌

Cr(VI)（皮革加工）

肺癌

芥子气

呼吸道、肺癌

2-萘胺

膀胱癌

人乳头状瘤病毒

宫颈癌、口腔癌、咽癌、阴道癌、外阴癌、头颈癌、阴囊癌、肛门癌

幽门螺杆菌

胃癌

人类疱疹病毒4型

B细胞淋巴瘤、鼻癌、咽癌、胃癌

疱疹病毒

卡波西肉瘤

多瘤病毒（例如 JCV）

脑癌

HTLV-1

T细胞白血病

乙型和丙型肝炎

肝癌

烟草

烟草是属于茄科的草本植物。商业烟草的主要来源是种植和收获的烟草 ( )。烟叶含有尼古丁，这种化学物质会导致烟草成瘾。要获得这些效果，请咀嚼、吸烟或嗅烟叶。尼古丁对身体的影响包括降低食欲、改善情绪和幸福感、增加心率和血压以及刺激记忆力和警觉性。这些影响不会持续很长时间，并且可以在最后一次使用烟草后 2-3 小时内被尼古丁戒断症状所取代。尼古丁戒断症状包括对尼古丁的强烈渴望、焦虑、抑郁、烦躁、头痛、食欲增加和注意力不集中。尼古丁的作用和尼古丁戒断症状的强度取决于体内尼古丁的含量。 1993年，美国布朗和威廉姆森烟草公司利用转基因烟草种子专门培育出一种名为Y-1的烟草。据报道，Y-1 烟草的尼古丁含量最高 (6.2%)，而典型烤烟叶的尼古丁含量仅为 2.5-3%。 Y-1 烟草被用于五个品牌的美国卷烟中。但当美国食品和药物管理局 (FDA) 开始关注尼古丁含量的做法时，Y-1 烟草被停产。

从左到右：烟草、尼古丁的化学结构、烟草种植地

烟草时间表

通用

烟叶可用于有烟或无烟形式。

吸烟

概述

吸食烟草是指经过加热和吸食的烟草。吸食烟草的一些常见例子包括香烟、雪茄和水烟。需要注意的是，尽管电子烟不含烟草，在使用过程中不会燃烧，但其作为“吸烟”设备的日益普及，导致 FDA 提议将电子烟作为烟草产品进行监管。下面就为大家介绍一下电子烟。

沃尔特·罗利爵士吸烟

卷烟

一支香烟一般含有少于1克的烟草。香烟由一百多种化学物质组成。这些化学物质燃烧时会发生反应，产生数千种化学物质。其中许多化学物质已被确定为致癌物质。这些致癌物质存在于被称为“焦油”的粘稠、部分燃烧的残留物中。在剩下的数千种化学物质中，有些已被确定为可能危害人类健康的有毒物质。香烟烟雾中发现的化学物质有砷（也存在于老鼠药中）、丁烷（也存在于打火机液体中）、镉（也存在于电池酸中）、一氧化碳（也存在于汽车尾气中）、尼古丁（也用作杀虫剂） ）和甲苯（也存在于油漆中）。吸烟会产生多种强效致癌化学物质，包括亚硝胺和苯并[a]芘。

点燃香烟

雪茄

每支雪茄可含有 1 至 20 克烟草，具体取决于雪茄的大小。由于所使用的烟草类型和包装的不同，雪茄烟雾中的毒素和致癌物含量也比香烟烟雾更高。雪茄中的烟草经过发酵，产生较高含量的致癌亚硝胺。吸雪茄时，亚硝胺会释放到空气中。此外，雪茄包装纸比香烟包装纸的孔隙更少。因此，雪茄烟雾的燃烧不如香烟烟草完全，导致雪茄烟雾中的毒素含量更高。尽管大多数雪茄烟民在吸烟时不会深吸，但他们仍然接触到致癌物质。

从左到右：尼加拉瓜雪茄、雪茄工人、易博城雪茄厂的工人

水烟

水烟管是一种用于抽加香烟草的水烟管。吸水烟与吸香烟具有相似的健康风险。水烟烟雾的毒性与香烟烟雾相当。根据水烟时间的长短，吸水烟可能对吸烟者的健康危害更大。吸水烟的人最终会比快速吸香烟时吸入更多的有毒化学物质。平均而言，在 1 小时的水烟过程中，水烟吸烟者会吸入大约 90,000 毫升（大约是 24 加仑牛奶罐的体积）的烟雾。吸烟者吸入大约 500 至 600 毫升（约一品脱牛奶盒的体积）烟雾。另外，如果几个人共用一个水烟嘴，还可能传播疱疹、肝炎、肺结核等传染病。

从左到右：水烟，水烟示意图

电子烟

电子烟是电池供电的设备。它们通常被设计成常见物体的形状，例如香烟、雪茄、烟斗和 USB 驱动器。这些设备不含烟草。相反，它们以液化形式提供尼古丁供用户吸入。美国食品和药物管理局发现，一些电子烟液体含有一定程度的致癌亚硝胺和其他有毒物质（例如防冻剂中也发现了一些化学物质）。需要更多的研究来确定电子烟的成分、使用方式以及对使用者的影响。根据美国国立卫生研究院资助的一项研究。与从未使用过电子烟或可燃烟草产品的高中生相比，之前使用过电子烟但未使用过可燃烟草产品的高中生在未来 12 个月内开始使用可燃烟草产品的可能性更大。截至2014年5月，FDA尚未批准电子烟作为帮助人们戒烟的设备。然而，FDA提议将电子烟归类为烟草产品。如果拟议的法律获得通过，电子烟将受到 FDA 的监管。这些控制措施将涉及最低年龄限制、健康警告标签等。

电子烟

无烟烟草

概述

无烟烟草是指不涉及燃烧烟草的方式使用的烟草。无烟烟草的例子包括咀嚼烟草和鼻烟。无烟烟草含有 30 多种已知的致癌物质。包括亚硝胺、NNK（4-甲基亚硝胺基-3-吡啶基-1-丁酮）和 NNN（NL'-亚硝基降烟碱）。每克无烟烟草中含有大约 1-5 微克 NNK 和 NNN。无烟烟草使用者接触的致癌亚硝胺比不使用者多 100-1,000 倍。上面列出的致癌物及其代谢物（代谢物是身体处理已经摄入的物质时产生的额外化学物质）可以在唾液和尿液样本中检测到。研究表明，在体内经过加工的NNK和NNN可以引起口腔组织DNA的变化，导致永久性DNA损伤。 DNA 对 RAS 和 p53 等重要基因的损伤可能导致癌症。此外，致癌物的代谢会产生高反应性化学物质，并引起体内慢性炎症和刺激。

咀嚼烟草

咀嚼烟草是松散的烟叶，可以咀嚼并吐出。咀嚼会释放烟草中的尼古丁。尼古丁通过口腔组织被吸收到体内。在 1918 年卷烟业扩张之前，咀嚼烟草是美国最常见的烟草形式。

咀嚼烟草

鼻烟

鼻烟有两种形式：干鼻烟和湿鼻烟。干鼻烟是一种通过鼻子吸入的粉末状烟草。湿鼻烟（也称为浸烟）是将湿鼻烟放入口中，使尼古丁通过口腔组织吸收而制成。鼻烟是包括瑞典在内的一些国家最常见的无烟烟草形式。

口中湿鼻烟对健康的影响

概述

有烟和无烟烟草的使用不仅影响使用者，还可能伤害那些接触烟草烟雾的人。研究表明，烟草还危害吸烟者子孙的健康。 1964年，美国卫生局局长办公室发布了一份关于烟草使用对健康影响的具有里程碑意义的报告。我们现在知道，各种形式的烟草对吸烟者和附近的人都有害。烟草的负面影响甚至可能延伸到吸烟者未出生的后代。

美国前公共卫生部长

吸烟

直接接触（一只手暴露）

患病率

健康问题

心脏病和中风

脑损伤

皱纹

二手暴露

健康问题的发生率 心脏病和中风 分娩和妊娠 癌症预防措施

第三手暴露

跨带效应

*表观遗传变化是控制基因“开”或“关”状态的微小化学变化。这些变化与突变不同，突变是 DNA 序列本身“字母”的变化。表观遗传变化就像将字母“a”更改为字母“A”。它们相似，但不完全相同。这种突变就像将字母“a”更改为字母“b”。他们非常不同。

DNA结构

电子烟中毒

电子烟火灾和爆炸

无烟烟草

直接接触（一只手暴露）

心脏病

口腔

白斑