大环内酯类药物在哮喘治疗中的地位

大环内酯类药物在哮喘治疗中的地位

本文编译自最近出版的Med杂志。文章原作者为英国伦敦帝国理工学院气道传染病系、英国国家心肺研究所等的L教授。

概括

大环内酯类药物，如克拉霉素和阿奇霉素，具有抗菌、免疫调节和潜在的抗病毒特性。支气管哮喘（以下简称哮喘）是一种慢性炎症性疾病，其特征是患者气道反应性增高，导致反复发作喘息、呼吸困难、胸闷、咳嗽等症状。

尽管大环内酯类药物是治疗哮喘的有希望的候选药物，但与这种治疗相关的临床试验结果一直存在争议。这是因为此类试验的结果可能受到许多混杂因素的影响，例如哮喘异质性、治疗持续时间、药物剂量和不同的预后指标。

最近的证据表明，使用大环内酯类药物可以改善中性粒细胞性严重哮喘和哮喘急性发作控制不佳的患者的病情。因此，本文评估了临床试验的证据，并探讨了大环内酯类药物的特性及其与哮喘病理生理学的关系。

目前，使用大环内酯类药物治疗慢性哮喘或哮喘急性发作的基本原理尚未得到充分证实。

然而，进一步的工作，包括蛋白质组学、基因组学和微生物组研究，将增进我们对哮喘表型的了解，并帮助我们识别可能对大环内酯类治疗有反应的患者亚组。一群人。此外，未来的临床试验应针对这些亚组，并重点关注临床相关的结果改善，例如减少哮喘发作。

前言

1949年，研究人员从菲律宾的土壤样本中获得了放线菌的代谢产物，并分离出了第一个大环内酯类药物——红霉素。

如今，大环内酯类药物已成为应用最广泛的抗生素类别之一，且其应用范围仍在不断扩大，广泛用于以下慢性呼吸道疾病的治疗。如囊性肺纤维化、非囊性纤维化支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。

大环内酯类药物已成为治疗哮喘的一种有吸引力的选择，哮喘是一种以慢性气道炎症和支气管高反应性为特征的疾病。

慢性哮喘经常出现急性加重，大多数此类加重是由呼吸道病毒感染引发的。鉴于其免疫调节和潜在的抗病毒特性，大环内酯类药物可能对哮喘具有有益的治疗作用。

此外，大环内酯类药物对呼吸道细菌病原体具有广谱抗菌作用，包括非典型肺炎衣原体和肺炎支原体，这两种病原体都与慢性哮喘及其急性发作有关。

大环内酯类药物都含有一个至少由12个元素组成的大内酯环。通过改变内酯环的大小和特性，可以衍生出具有不同性质的制剂。例如，红霉素、克拉霉素、罗红霉素和醋竹桃霉素由14元环组成，而阿奇霉素则由15元内酯环组成。

这些制剂结构的微妙变化导致了新一代大环内酯类药物的诞生。特别是阿奇霉素在生物利用度、稳定性和半衰期（40-68 小时）方面得到了改善。

此外，由红霉素衍生的酮内酯类药物（如泰利霉素等）在结构上也与大环内酯类药物相关；但与其他大环内酯类药物相比，酮内酯类药物具有两个细菌核糖体结合位点，可以对大环内酯类耐药微生物产生更好的抗菌作用。

尽管使用大环内酯类药物治疗哮喘的科学原理听起来令人信服，但这些药物在临床试验中的有效性差异很大，这可能与许多此类研究的权威性不一致。不够相关。

2005 年针对这一问题对数据库进行的系统审查得出了不确定的结论；最近的一项荟萃​​分析得出结论，3周或以上的大环内酯类药物治疗可以改善哮喘患者的呼气峰流速、临床症状、生活质量和气道高反应性。

当然，长期使用此类大环内酯类药物治疗所带来的巨大的抗菌药物耐药性风险，以及人们对其不良反应的担忧，也必须慎重考虑。

尽管目前很难判断哮喘患者使用大环内酯类药物的理由，但似乎有理由保持谨慎乐观。哮喘是一种公认​​的异质综合征，具有不同的表型和亚型 ( )。大环内酯类药物可能对某些哮喘表型有效，但对其他表型无效。

尽管相关作用机制尚不清楚，但最近的一项研究表明，阿奇霉素治疗 26 周可显着降低重度中性粒细胞性哮喘亚组患者的哮喘发作率。

本研究使用严重急性哮喘发作率作为主要终点。尽管这与此类研究中传统的以 1 秒用力呼气量（FEV1）作为主要终点的不同，但哮喘急性发作的频率可能是更具有临床和经济意义的预后指标。

在本文中，作者评估了慢性哮喘和哮喘急性发作的临床试验证据，并讨论了大环内酯类药物的科学优势（即免疫调节、抗病毒和抗菌特性）及其与哮喘病理生理学的关联。最后，作者讨论了大环内酯类药物治疗的潜在危险、未来的研究方向以及临床使用大环内酯类药物治疗哮喘的指南。

临床试验：相互矛盾的证据

20世纪中叶，口服糖皮质激素广泛用于哮喘的维持治疗和抢救治疗，大大提高了中重度哮喘的治疗效果。然而，这种功效的提高也付出了惨重的代价。类固醇引起的大量不良反应的发生，迫使人们转向激素控制疗法。

1958年，报道了醋竹桃霉素可以减少频繁感染加重的哮喘患者的痰量和糖皮质激素的需要量；其他研究也显示出类似的激素调节作用。此外，有研究表明，醋竹桃霉素可抑制甲泼尼龙的清除（但对泼尼松龙无类似作用），从而进一步提高其激素控制作用。

虽然长期大环内酯类药物治疗可以减少严重哮喘患者口服糖皮质激素的维持剂量，但对该疗法可能存在的肝毒性的担忧也限制了其广泛使用。从那时起，吸入性糖皮质激素的引入大大减少了哮喘患者维持口服糖皮质激素治疗的需要。因此，目前临床研究的重点已从激素控制转向哮喘的辅助治疗。

与哮喘相关的临床试验已使用一系列预后指标来量化大环内酯类药物的治疗效果；并确定哮喘患者的某些疾病特征是否会使他们对大环内酯类药物敏感。药物有更好的治疗反应。然而，这些发现往往是相互矛盾的，并且可能受到多种因素的影响。

哮喘表型对研究结果的影响

哮喘的异质性导致哮喘患者的自然病程和对治疗的反应差异很大。大环内酯疗法也可能仅对某些哮喘表型有效。因此，将不同哮喘表型的患者放在一起分析可能是相关临床试验结果模棱两可的部分原因。在慢性阻塞性肺疾病的试验中也遇到了这个问题，慢性阻塞性肺疾病的病因学和病理生理机制同样具有异质性。

中性粒细胞性哮喘的特征是患者气道中以中性粒细胞（伴或不伴嗜酸性粒细胞）为主，并且在严重哮喘患者中更为常见。与其他哮喘亚型相比，此类哮喘往往对吸入皮质类固醇等常规疗法反应较差，但对大环内酯类药物治疗更敏感。

报道称，与安慰剂治疗相比，阿奇霉素治疗显着降低了重度中性粒细胞性哮喘患者的病情加重率；然而，当所有哮喘患者一起分析时，这种有益效果是有限的。将会消失。

阿奇霉素产生上述治疗作用的作用机制尚不清楚，但推测与其大环内酯类抗菌特性及其免疫调节特性的综合作用有关。此外，中性粒细胞性哮喘还与患者体内细菌负荷和白细胞介素8增加有关。其中，流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌等都是潜在的致病菌。

其他人已经证实，严重哮喘在非嗜酸性粒细胞性哮喘亚组中更为常见。克拉霉素治疗可显着降低重症哮喘患者痰液中白细胞介素8的浓度以及痰液中中性粒细胞的数量。事实上，克拉霉素的类似治疗作用最早是在治疗弥漫性全细支气管炎时发现的，而中性粒细胞炎症在后者的发病机制中也起着至关重要的作用。

慢性非典型细菌感染对研究结果的影响

许多研究探讨了患有慢性肺炎衣原体或肺炎支原体感染的哮喘患者是否会对大环内酯类药物治疗有更好的反应，但结果并不一致。克拉夫特等人。报道称，对于那些上、下呼吸道标本经PCR技术证实感染肺炎衣原体或肺炎支原体的哮喘患者，克拉霉素治疗可显着增加其FEV1。

然而，等人。没有重复类似的结果；并发现克拉霉素治疗显着改善了 PCR 阴性组患者的气道高反应性。据推测，这种相互矛盾的研究结果的出现可能与慢性非典型细菌感染难以准确诊断有关。

血清学和PCR检测的结合应用是研究此类感染的金标准。细菌培养在诊断这些疾病方面不太敏感。此外，即使进行了血清学评估和 PCR 检测，诊断敏感性也存在相当大的差异。这或许可以解释为什么使用相同样本和PCR技术的两项研究检测到肺炎衣原体和肺炎支原体的感染率不同。

例如，卡夫等人。报道称，42%（23/55 例）的患者肺炎支原体 PCR 检测呈阳性，而 Kraft 等人报道的这一比例仅为 13%（12/92 例）。此外，PCR检测呈阳性并不等同于慢性感染。所有这些都凸显了评估细菌在哮喘中的作用所面临的挑战。

疾病严重程度和症状控制对研究结果的影响

哮喘严重程度主要根据患者在治疗前报告的临床症状以及实现充分控制所需的最小药物剂量来评估。大环内酯类药物似乎对症状控制不佳的严重中性粒细胞性哮喘有效。

相比之下，大环内酯治疗对接受大剂量吸入皮质类固醇治疗且症状在基线时得到充分控制的中度至重度哮喘儿童没有好处。这里，所谓“症状已得到适当控制”是指患者的哮喘控制问卷（ACQ）评分低于0.33分。

同样，对于吸烟且基线时症状未得到充分控制（ACQ评分高于1.73）的中性粒细胞性哮喘患者，使用小剂量吸入皮质类固醇，大环内酯类药物治疗不会显着改善症状。

尽管研究人员认为，大环内酯类药物治疗持续时间较短（12周）可能是造成这种治疗差异的原因。然而，对于症状控制不佳的轻中度哮喘患者，应在添加辅助治疗之前通过增加吸入皮质类固醇的剂量来优化治疗。

这是因为现有证据已经证实，吸入性皮质类固醇（联合或不联合长效β受体激动剂）治疗可以改善患者的临床症状和肺功能，并且可以减少轻至中度哮喘患者的急性呼吸综合征。癫痫发作的风险。

除此之外，要确定一种治疗方法是否能够对症状得到充分控制的哮喘患者产生临床上有意义的改善，仍然存在许多困难。

治疗计划、疗程和随访时间对研究结果的影响

来自呼吸医学和其他医学专业的证据表明，每日一次的给药方案可以提高患者的依从性。因此，每日一次的阿奇霉素治疗方案似乎非常适合哮喘患者。尽管该方案在治疗慢性阻塞性肺病和社区获得性肺炎方面显示出良好的效果，但其最佳治疗持续时间仍不清楚。

由于大环内酯类治疗可能需要长达 3 个月的时间才能显示出显着效果，因此较短的试验可能在其所有益处显现之前就结束了。 。

然而，时间并不是决定研究结果的唯一因素。这是因为一些疗程较短（≤8周）的试验显示出积极的结果；而其他相关试验，尽管治疗持续时间较长，但并未显示出改善的效果。

大环内酯疗法的有效性似乎也与其剂量和给药时间有关。在一项大型跨国研究中，Black 等人。报道称，罗红霉素治疗 6 个月后对降低受试者呼气峰流速具有积极作用；而等人。报道称，在停止克拉霉素治疗后，受试者的哮喘生活质量问卷（AQLQ）评分恶化。

这些结果表明，可能需要以适当剂量长期使用大环内酯类药物来实现其全部治疗效果。然而，人们必须在这一益处与抗生素耐药性增加和潜在不良事件的风险之间做出适当的权衡。

预后指标对研究结果的影响

在肺功能方面，一项荟萃分析得出的结论是，3周或以上的大环内酯类药物治疗与受试者FEV1的改善无关，但与呼气峰流量的改善有关。有关的。这一结论主要基于Black等人的研究结果。

在这项研究中，布莱克等人。发现罗红霉素治疗显着增加受试者的夜间峰值呼气流速。与基线相比，罗红霉素组和安慰剂组受试者的平均夜间峰值呼气流速分别增加了 15 L/min 和 3 L/min。尽管两组受试者之间的这种改善程度存在统计学上的显着差异，但其临床意义仍不确定。

此外，虽然肺功能是评估哮喘的有用客观指标，可以指示支气管狭窄程度，但其评估患者其他哮喘症状（如咳嗽）的能力有限；而且，与其他哮喘疾病的控制无关。指标之间也缺乏良好的相关性。因此，在评估某种治疗的整体效果时，有必要引入肺功能以外的预后指标。

分别利用ACQ和AQLQ来监测患者的哮喘控制情况和肺功能状态是一种有效的哮喘评估技术，基本上可以提供患者健康状况的全貌。

尽管跨研究使用的症状评分系统之间通常存在异质性，但一些研究甚至使用未经验证的评分系统（尽管相关问题非常相似）。但正如两项荟萃分析所报道的那样，在使用此类预后指标的研究中（尽管并非所有指标都是积极的），大多数研究表明大环内酯治疗可以改善参与者的哮喘。症状。

哮喘急性发作患者在基层医疗机构、急诊科或住院治疗给社会和患者带来了巨大的医疗费用负担，而中重度哮喘患者则需要更高的费用。此外，哮喘急性发作与焦虑、抑郁增加和生活质量下降有关。

然而，在 14 项随机对照试验中，只有 3 项研究评估了长期大环内酯类药物治疗在降低患者病情加重频率方面的功效。在这三项研究中，没有一项研究表明受试者的病情加重频率显着降低。尽管一项研究显示，对重度中性粒细胞性哮喘患者亚组有积极作用。

与肺炎支原体和肺炎衣原体感染状态相比，基线时痰中的细胞计数（中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数）似乎是患者对治疗反应的最佳预测指标，尽管这一结果需要进一步研究。核实。多项临床试验的结果表明，大环内酯类药物可显着减少受试者痰中的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数及其促炎细胞因子浓度。

在另一项研究中，参与者的白细胞介素 8 和痰中性粒细胞计数在停止治疗后增加。此外，迄今为止，尚未发现可以有效监测相关治疗效果的生物标志物。

急性哮喘发作对研究结果的影响

关于大环内酯类药物治疗哮喘急性发作患者的疗效的数据很少。在2001年基于两个研究机构的合作审查研究中，研究人员对阿莫西林和海他西林对97名参与者总共115次哮喘急性发作的治疗效果进行了全面分析。但由于缺乏足够的数据，该研究无法明确支持或反驳在哮喘急性发作患者中使用抗生素。

自本综述发表以来，三项进一步的随机对照试验已经完成。其中，-Aten 等人。报道称，克拉霉素治疗可显着且持续地降低哮喘急性加重的哮喘或反复喘息儿科患者的鼻腔肿瘤坏死因子 α (TNFα)、白细胞介素 1β 和白细胞。白细胞介素10浓度。不幸的是，这项研究没有设定相关的临床终点。

另一项开放标签、随机、前瞻性研究表明，对于患有急性轻度哮喘急性加重的儿童，克拉霉素治疗 3 周可以显着缩短急性加重的持续时间；一段时间内，孩子们的后续症状控制不断得到改善。

此外，在唯一一项涉及 278 名患者的大型双盲、安慰剂对照随机研究中，等人。研究发现，与安慰剂组相比，在标准治疗中添加泰利霉素10天可以显着降低受试者临床症状的风险并改善其FEV1。然而，由于随后对泰利霉素肝毒性的担忧，这些阳性结果的意义被削弱了。

大环内酯类的免疫调节特性

大环内酯类具有独立于其抗菌活性的免疫调节作用。虽然相关的临床试验和动物研究中已经发现了这些作用，但绝大多数此类研究都是使用体外细胞培养系进行的，这是最方便的。接下来，让我们回顾一下大环内酯类药物与哮喘相关的免疫调节作用。

在这方面，阿奇霉素是迄今为止研究最多的大环内酯类药物（图）。然而，值得注意的是，细胞培养和动物研究虽然有帮助，但并不能捕捉哮喘表型的复杂性和异质性，因此，需要谨慎解释这些研究的结果。

图：大环内酯类药物（尤其是阿奇霉素）的免疫调节、抗菌和抗病毒特性总结。 AP-1=激活蛋白1。IFN=干扰素。 ISG = 干扰素刺激基因。 NF-κB=核因子-κB。 Th2=2 型辅助 T 淋巴细胞。

抑制促炎信号通路

在肺上皮细胞中，阿奇霉素可以抑制促炎转录因子的激活，例如核因子-κB (NF-κB) 和激活蛋白 1 (AP1)，从而修饰依赖于 NF-κB 和 AP1 的基因。此类基因包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素6、白细胞介素8等。

NF-κB通路是先天免疫和适应性免疫反应的重要调节因子；它在宿主针对呼吸道病毒感染的先天免疫反应中发挥着关键作用；并且与哮喘的发病机制有关。

NF-κB 的激活及其随后形成的炎症复合物可导致促炎细胞因子的释放，例如 TNF-α、白细胞介素 1β 和白细胞介素 8，进而引起巨噬细胞、树突状细胞和细胞的炎症反应。作为中性粒细胞的聚集和激活。

TSLP的主要功能是将树突状细胞发育成辅助性T-2（Th2）细胞的强大诱导剂，并导致气道嗜酸性炎症、粘膜增生和气道高反应性。

此前有研究将阿奇霉素抑制NF-κB活化的作用与类固醇激素的相关作用进行了比较，结果表明后者似乎具有更大的作用和潜力。

在一项使用患有支气管肺发育不良的早产儿气管抽吸物的体外研究中，阿奇霉素抑制 TNFα 诱导的 NF-κB 激活以及白细胞介素 6 和白细胞介素 8 的释放。

然而，在另一项研究中，阿奇霉素显示出促炎活性。研究发现，在治疗的早期阶段，阿奇霉素增加了机体自发的白细胞介素8释放和脂多糖诱导的白细胞介素8释放。尽管两种类型的白细胞介素 8 释放水平在治疗开始 5 天后恢复到基线浓度，但即使在持续的脂多糖刺激下也是如此。

因此，阿奇霉素对炎症信号通路及其相关基因的影响相对复杂；并涉及磷脂与细胞外信号调节激酶 1 和 2 的相互作用。

巨噬细胞和单核细胞功能和表型的调节

巨噬细胞可能在哮喘气道炎症、气道高反应性、气道重塑和类固醇抵抗中发挥作用。据报道，在单核细胞中，大环内酯类药物可降低其 NF-κB 活性以及由佛波醇酯（一种 NF-κB 激活剂）诱导的基质金属蛋白酶 9 的产生。

尽管目前的证据相互矛盾，但阿奇霉素似乎会影响巨噬细胞功能并促进其 M2 表型的表达。 M2型巨噬细胞的特点是能够分泌Th2细胞因子，即抗炎细胞因子白细胞介素10。

在对健康人和慢性阻塞性肺病患者的肺泡巨噬细胞的研究中，阿奇霉素增强了它们对凋亡支气管上皮细胞的吞噬作用，并降低了它们白细胞介素8和肿瘤坏死因子α的表达；白细胞介素12和白细胞介素10的浓度没有显着影响。

体内小鼠模型研究表明，阿奇霉素可以抑制脂多糖诱导的肺泡巨噬细胞白细胞介素1β的产生；在另一项研究中，阿奇霉素可以减少干扰素（IFN）γ和脂多糖的刺激。它导致促炎细胞因子、白细胞介素 12 和白细胞介素 6 的产生；并能增加其抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。

这一结果与 M2 表型标记物（甘露糖受体和 CD23）和相关分子活性的上调以及 M1 受体 CCR7 表达的下调有关。 M1 巨噬细胞与 TNFα、白细胞介素 12 和白细胞介素 1β 的产生有关。此外，对IFNγ和脂多糖培养的人单核细胞的研究也表明，阿奇霉素可促进M2巨噬细胞表型的表达。

研究表明，阿奇霉素可以减少促炎信号的转导和转录因子（包括NF-κB、p65和STAT-1）的激活，减少细胞因子白细胞介素-12p40（M1标记物）的产生；并且可以增加那些能够促进M2巨噬细胞表型表达的细胞因子的产生，例如CCL18和白细胞介素10（M2标记物）。

阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素均可减轻由-A（一种 T 细胞有丝分裂原）和中毒性休克综合征毒素 1（一种细菌超抗原）引起的外周炎症。血液单核细胞增殖。

其中，阿奇霉素比泼尼松龙更能抑制这种增殖；当两者联合使用时，阿奇霉素还能增强泼尼松龙介导的外周血单核细胞的增殖。这一结果为支持大环内酯类和类固醇双重治疗哮喘提供了证据。

此外，阿奇霉素还可以减少这些细胞中丝裂原激活蛋白激酶、细胞外信号调节激酶和c-Jun N末端激酶2的活化，表明阿奇霉素具有不止一个细胞内靶位点。

抗中性粒细胞炎症作用

在对来自受攻击人类的纯化中性粒细胞和痰细胞的研究中，大环内酯类的免疫调节作用似乎延伸到中性粒细胞功能。研究发现，阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素均可减少促炎细胞因子和趋化因子的产生，包括白细胞介素8、TNFα、白细胞介素1β、CXCL5、CCL22、CCL5等，其中以克拉霉素作用最大。影响。

此外，这些大环内酯具有膜稳定作用，可防止许多生物活性磷脂的促氧化作用。后者与哮喘的多种发病机制有关。

在一项使用脂多糖攻击的体内小鼠模型研究中，阿奇霉素剂量依赖性地降低血浆 TNFα 浓度，减少支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞计数，并改善微生物学。大鼠在受到攻击后最初 24 小时内的存活率。

然而，在对健康人的中性粒细胞的研究中，阿奇霉素急剧刺激中性粒细胞脱颗粒和与吞噬作用相关的氧化活性爆发。尽管这一结果与之前的研究相矛盾，但研究人员认为，阿奇霉素这种显着的早期作用可能与其抗菌活性有关。

随后，研究人员发现促炎细胞因子（包括白细胞介素 8 和 CXCL1）的产生减少，同时伴随中性粒细胞凋亡增加和超氧化物产生减少，后来这两种现象持续到最后一剂阿奇霉素后的 28 天。这证明了治疗剂量和持续时间可能产生的影响。

一项针对COPD患者的研究表明，阿奇霉素治疗还降低了患者痰液中脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸（一种中性粒细胞趋化因子）的浓度，并且这种作用与患者的急性加重有关。与频率降低有关。

最后，阿奇霉素还可能对与中性粒细胞炎症相关的其他细胞类型产生影响，包括抑制白细胞介素 17 诱导的气道平滑肌细胞释放白细胞介素 8。

上述大环内酯类药物对中性粒细胞炎症的作用或许可以解释其在治疗中性粒细胞哮喘方面为何能够取得积极的临床效果。

对 Th2 型免疫反应的潜在抑制作用

Th2型免疫反应在过敏性哮喘的发病机制中发挥着重要作用，但大环内酯类药物对Th2型免疫作用影响的研究较少。阿奇霉素和克拉霉素可以通过降低抗凋亡蛋白 BCL-XL 的表达来增加受刺激 T 细胞的凋亡。

一项针对特应性哮喘儿童的体外研究表明，阿奇霉素可减少 Th0 和 Th2 细胞的增殖以及 T 细胞的活力，并增加其凋亡。此外，阿奇霉素还可以减少 Th2 细胞产生白细胞介素 5，但对白细胞介素 13 或 IFNγ 没有任何显着影响。

综上所述，大环内酯类药物具有免疫调节活性，可以通过一系列不同的途径发挥作用并产生不同的结果，包括涉及Th1和Th2细胞的免疫反应。大环内酯类药物在不同的研究模型中可以产生不同的结果。它可能对受刺激和未受刺激的细胞的活性产生相反的影响。

阿奇霉素唯一已知的蛋白质结合靶点是红细胞细胞质中含有缬酪素的蛋白质。然而，这种蛋白质结合靶点与药物的免疫调节特性无关。阿奇霉素的免疫调节作用可能仅限于与磷脂结合，调节脂质代谢并阻止细胞溶酶体和内体的信号转导，但这一推测需要进一步的机制研究来证实。

尽管大环内酯类药物似乎不像类固醇激素那样具有免疫调节作用，但其免疫调节特性可能是大环内酯类药物在治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和非囊性纤维化支气管扩张方面更有效的原因。部分原因是在大规模临床试验中产生临床效果。

大环内酯类药物可能具有的直接和间接抗病毒特性

呼吸道病毒在哮喘的发病机制和急性加重中发挥着重要作用。由人类鼻病毒（HRV）引起的呼吸综合病毒（RSV）引起的细支气管炎和喘息性与儿童哮喘的发展密切相关。

但是，这些因果关系是否存在因果关系。此外，呼吸道病毒还引起了很大一部分哮喘病毒，其中鼻病毒感染约为60％。

在初步研究的领域，细胞培养研究的结果表明，某些大花环可能具有抗病毒特性。其中，红霉素，克拉霉素和巴菲霉素A1（A1）可以减少细胞间粘附分子-1的产生（这是用于进入气道上皮细胞通道的主要组HRV受体。人体）并减少HRV滴度。

然而，红霉素对低密度脂蛋白受体的浓度没有相似的抑制作用，该脂蛋白受体促进了较小的-group HRV进入细胞。在体外模型的研究中，呼吸道合胞病毒感染， A1和抑制了活性RhoA（RSV F蛋白受体）的表达，从而减少了病毒滴度。

在对流感感染的体外研究中，克拉霉素还可以抑制病毒繁殖周期中期和晚期的病毒繁殖。这种作用可能与药物阻断病毒蛋白合成的能力有关。在对原发支气管上皮细胞的研究中证实，阿奇霉素可以增加其HRV诱导的I型和III型IFN的释放，以及IFN刺激的基因的表达，并减少病毒复制。但是红霉素和丝霉素没有表现出相同的作用。

因为哮喘患者的支气管上皮细胞在HRV诱导的I型IFN（IE，IFNβ）和III型干扰素（即IE，IFNλ）的产生中存在缺陷，并且这些缺陷与患者的病毒载量增加有关，因此上述是上述的。影响可能很重要。

此外，大环内酯类药物还可以减少促炎的转录因子（例如NF-κB等），以及促炎性细胞因子（例如白介素1β，白介素6，脑介绍8，TNFα）的产生，并抑制炎症由HRV引起。

然而，大环内酯类药物在临床试验中对呼吸道病毒感染的功效是有争议的。在对健康个体的实验性HRV-16感染的研究中，克拉霉素对鼻腔中症状或中性粒细胞炎症的严重程度几乎没有影响（或没有）。

一项针对婴儿和幼儿的RSV支气管炎的研究表明，克拉霉素治疗的3周大大减少了医院的天数，需要补充氧气的持续时间以及出院后6个月内的患者数量。此外，与这项研究相反，用阿奇霉素进行的3天治疗在类似的研究中没有显示阳性结果。

总而言之，一些大环内酯类具有直接和间接的抗病毒特性。但是，其相关的作用机制仍不清楚，因此需要进一步研究其机制和临床方面。

大环内酯类药物对呼吸道致病细菌的广谱抗菌作用

细菌在慢性和急性哮喘发病机理中的作用仍然不确定。我们对肺炎梭状芽胞杆菌，肺炎开发芽孢杆菌与慢性和急性哮喘之间的关系受到了许多因素的阻碍，包括培养物的不敏感或非特异性以及细菌检测的血清学方法。 。支气管活检通常会获得更可靠的诊断结果，但是此操作已经是一种侵入性检查。

尽管存在上述障碍，但非文化研究的结果证实了肺中复杂而多样的细菌群落的存在，并将其称为肺微生物。此外，重要的人和患者之间的肺微生物似乎有所不同，这一点很重要。

与健康对照组相比，有更多的机会在哮喘患者中找到潜在的致病细菌（例如细菌细菌），哮喘患者的气道具有更大的细菌负荷和多样性。有关COPD患者的相关研究也报告了相似的结果。另外，细菌，过敏原和病毒之间可能存在相互作用，并促进哮喘的发作和连续存在。

病毒感染可能会破坏肺微生物组，并增加细菌感染患者的风险。相反，肺微生物组系统的变化也可能改变人体抗病毒感染的免疫反应。例如，一项对小鼠的研究表明，抗生素引起的肺微生物组系统的变化会损害其损害其对流感病毒的抗病毒药反应，这也反映了上述细菌病毒病毒之间相互作用的复杂性。

大型的药物是一种广泛的抗菌药物，可以有效地抵抗各种呼吸道病原体的感染，包括肺炎和衣原体和肺炎。细菌蛋白的合成。

，，和等与细菌50S sub -的23S 23S核糖体RNA（RRNA）具有相似的相互作用。它具有影响并防止新形成的细菌肽和核糖体的分离。

与其他麦沙酰胺药物相比，阿奇霉素的组织保留率特别高，这使其可以使用比红霉素更短的剂量计划。阿奇霉素具有高组织保留率的原因主要与其在巨噬细胞和淋巴细胞囊泡中的积累有关。

阿切西林的生殖结构含有氮元素大环内酯类药物在哮喘治疗中的地位，例如，红霉素和克霉素，允许阿基霉素抵抗吞噬粉扑中pH值的变化。酸腹霉素对pH值的抗性的特征不仅可以通过细胞的细胞来将宿主传递到感染区域，还可以增加宿主吞噬细胞的抗菌作用。

除了上述直接抑菌作用外，大环丙啉类药物还可以抑制细菌有毒力因子的产生，生物膜的形成以及存在于铜绿色单细菌感染中的组诱导信号系统（）。

在治疗慢性铜绿假单层感染中，在呼吸道疾病（例如肺纤维化和弥漫性外胞炎等）中更常见，大环酯药物的这些特征具有重要的临床意义。但是，需要进一步研究铜绿假莫诺尔玛在哮喘发作中的作用。

大循环药物对气道粘液形成的影响

气道粘液的分泌过多可以促进哮喘，尤其是严重哮喘的发作。 14-元大周期药物，尤其是迪士霉素，可以通过抑制TNFα产生的通道来减少气道粘液的高分分泌。这是因为TNFα可以刺激气道杯形细胞中粘性蛋白基因和MUC5B的表达，从而促进气道粘液的分泌。

此外，甲状腺素还可以抑制白细胞13诱导的增生。这种类型的细胞的增生与哮喘患者患者的糖中心激素的治疗​​有关。

因此，宏观诊断药物的这些作用可以部分解释为严重哮喘患者，如何从大陆基于药物的治疗中受益。

长期治疗宏观药物的潜在危害

不良反应

恶心和腹泻是最常见的胃肠道不良反应。这些不良反应已在有关不同呼吸系统疾病（包括肺纤维化和哮喘等）的研究中发现。尽管没有生命的危险，但这些不良症状肯定会降低患者的治疗依从性，更重要的是，它将降低患者的生活质量。

研究表明，与对照组相比，通过蛋白接受的COPD患者比听力率高5％。此外，还报道了不可逆转的听力损害，但其确切的发生率尚不清楚。在对哮喘患者的研究中，箔分析并未发现接受阿奇霉素的患者的听力损失有显着差异。

大型的药物和酮霉素雄霉素会以更高的HEAL和死亡率造成肝脏损害，但这种情况相对较少。在在酸霉素中接受治疗的140例患者中，共有两名患者的肝酶明显增加。尽管这两名患者的基底线肝酶的浓度较高，但不需要两种治疗。但是，暴霉素仅限于威胁生命的感染。

大型的旋转药物可能会引起明显的QT间隔，但通常只会产生轻微的渐近性心室化合物；但是，这种作用也可能增加患者的切割边缘桌子心动过速的风险，并可能导致严重的心室心律不齐和突然的心脏衍生的死亡。

年龄增加，预先存在心脏共存和女性被认为是容易发生并发症的危险因素。尽管目前认为阿基霉素的心脏风险低于其他大型药物。在心脏病中，高风险患者的研究表明，患有5天的阿切西林患者患者心血管疾病的死亡人数可治疗接受患者接受患者的患者。与Mo Xilin和的治疗（但不是）相比，仍然有略有增加。

此外，与不使用抗生素的患者相比，使用阿奇霉素治疗师使用心血管死亡的风险也显着增加。尽管年轻人和中年患者的风险（哮喘患者的常见年龄范围）并未增加。

因为大型旋转药物通过细胞色素P450 3A4（CYP3A）代谢，所以酶的抑制剂（例如蛋白酶抑制剂，硫唑抗真菌药物）或诱导剂（例如，抗剂量药物，抗剂量药物，抗抗药物，抗乳剂， ），可能发生潜在的和严重的互动。然而，与其他大循环基督药相比，阿奇辛的比例相对较低。

提取药物的菌株的出现

大型循环内酯药物在慢性呼吸道疾病中的广泛应用导致在人群水平（不仅是个体水平）出现了大循环抗抑郁菌株。感染，因此很难量化大环乳酸药物耐药性的临床作用。

但是，有必要考虑人们可以使用新的抗菌剂来进行细菌抗性，并且有必要使用抗生素持续存在原因。

未来研究方向

科学研究

尽管大量已发表的作品表明了麦花酰胺药物的抗菌，抗病毒和免疫调节特征的特征，而抗菌和免疫调节性能是最重要的，但仍不清楚。

体外研究表明，包括HRV，RSV和流感病毒在内的大循环内酮药物的抗病毒感染的影响，但它也需要进一步的身体和临床研究来验证这些结果。这种研究可能解释了端利林蛋白如何在治疗急性哮喘的治疗方面取得积极的结果。

细菌在慢性哮喘和哮喘的急性加剧过程中的作用需要更好地阐明。在最近的一项实验性HRV感染研究中，研究人员注意到与对照组相比，COPD患者在HRV感染后基线微生物基团的基础微生物组显着增加。此外，气道细菌负荷的增加与患者痰液中炎症细胞，中性粒细胞和痰中性粒细胞的浓度增加有关。

因此，如果哮喘患者也有类似的发病机理，则此类研究可以为使用其大型药物提供其他证据。但是，对检测方法的研究（即，测序技术的新一代）不使用细菌培养物作为气道疾病。此外，研究结果的不一致以及许多混合因素的存在尚未解决。

基因组学和蛋白质组的研究将提高我们对快速发展的哮喘表型和亚型知识的理解。并帮助我们准确地确定是否有一个对大环绒布药有良好反应的哮喘组；此外，它将帮助我们创建一个更好的哮喘现象的体外和动物模型。

临床试验

与先前用于所有哮喘患者的先前使用的不同，下一次临床试验应该清楚是否有一些哮喘组对此类药物的反应更好。尚未达到最佳控制水平的患者可以从大型循环乳酸药物的治疗中获得最大的好处，这也代表了将来的临床试验中有希望的起点。

从研究和设计的角度来看，相关实验的预后指标得到了改善。因为与肺功能相似的单个预后指标不足以评估哮喘治疗的影响；因此，将来的试验应包括一组临床相关的端点。

正如鉴于急性频率对患者生活质量和医疗费用的影响，它已经在COPD和支气管扩张测试中实施了一样，将来应该给予更多关注。此外，需要解决大量 - 重点取代药物在治疗急性哮喘中的问题。因为到目前为止，尽管该指南强烈反对在哮喘的急性癫痫发作中使用抗生素，但此类患者仍然经常处方抗生素。

最佳品种，剂量，用法以及大型循环药物的治疗持续时间尚不清楚。大循环药物的特性取决于其结构的细微变化。发现新药物可能会导致一些具有特定哮喘治疗的新型大陆代表药物的实验设计。

担心大周期药物的风险以及多种抗药性菌株的出现。因此，仔细选择效果和安全性的两个方面，选择一个精心选择非常重要。

为了减少上述相关风险，麦粒酰胺药在慢性哮喘患者中的应用应在冬季限制，急性头发频率最高。类似的策略也用于治疗非肿瘤支气管疾病。

此外，还可以应用一种具有更好免疫调节且无抗菌性能的新型大型 - 环境药物。例如，新的大型周期菌株药物可以显示出诸如阿奇霉素，克拉托蛋白，红霉素和酮霉素等药物的免疫力，例如阿奇霉素，脐带和酮。调整效果。但是，只有在细菌不在哮喘的发病机理中起作用时，此选项才可能是合适的。

综上所述

大型循环药物具有抗菌，免疫调节和潜在的抗病毒特征，并已成功地用于治疗许多具有中性粒细胞炎症的慢性呼吸道疾病作为主要特征。当前的证据不足以证明大牙齿可以替代其常规治疗方法或作为治疗慢性哮喘或哮喘急性加重的辅助治疗。

哮喘是一种由不同现象组成的综合征，具有异质综合征，并且这些不同的讲台之间可能存在不同的潜在原因和发病机理。这可能解释了将哮喘视为一种整体疾病的临床试验可能是矛盾的。

大氨基类药物治疗粒细胞增多症的严重嗜中性粒细胞。但是，还需要通过进一步研究其免疫调节机制和抗病毒特征以及相关的临床试验来验证这一假设。将来，临床试验应评估一系列与临床相关的预后指标（即急性频率和症状评分，肺功能和生物标志物等的综合应用）。

同时，考虑到目前缺乏大规模临床试验，将来有必要对支气管哮喘急性癫痫患者的治疗益处进行研究。

此外，对蛋白质和基因组学的研究将有助于人们了解哮喘表型，哮喘微生物组的工作将阐明细菌在哮喘发作中的作用。

类似于其他新型药物（例如抗细胞球蛋白E和抗IL-5疗法），这些药物治疗严重哮喘（例如抗免疫球蛋白E，抗IL-5治疗），大型乳酸内乳糖酮可能无效适用于所有哮喘患者。但是，最好将上述研究视为针对严重哮喘的靶向治疗的初始步骤，而不是放弃这种治疗选择。

此外，在这个快速抗生素时代，我们应该仔细考虑相关决策，以确保安全和有效应用宏观药物的应用。

关键信息

大型的cly霉素，甲霉素等大型cly霉素具有抗菌，免疫调节和潜在的抗病毒特性。

大型的cli虫可以有效地治疗以中性粒细胞炎症为特征的慢性呼吸道疾病，例如主要特征，例如囊性肺纤维化，非肿瘤纤维化支气管纤维化和弥漫性pan -PAN-支气管炎。

当前的证据不足以支持在哮喘治疗中广泛使用大环酯药。但是，对于那些症状较差的严重中性细胞哮喘，大的ring 药物治疗可能是有效的。但是，该假设还需要进一步的机制研究和临床试验才能验证。

长期使用大型循环药物可能与高风险基团的抗生素耐药性菌株和心血管不良事件的出现有关。因此，这种药物的处方应尽可能合理。

将来，应使用用于慢性哮喘治疗治疗慢性哮喘治疗的慢性哮喘治疗的临床试验。应该使用一系列临床相关的预后指标来评估其疗效，并且需要专注于哮喘的频率。

查看源地址