柳叶刀子刊｜RNA疗法——重度高甘油三酯血症的新治疗方向

柳叶刀子刊｜RNA疗法——重度高甘油三酯血症的新治疗方向

严重高甘油三酯血症定义为血浆浓度高于 10 mmol/L (880 mg/dL)，且循环乳糜微粒显着增加，显着增加致命性急性胰腺炎的风险。高甘油三酯血症是单基因遗传病家族性乳糜微粒血症综合征的典型表现，也是多基因遗传病乳糜微粒血症综合征的常见症状。然而，现有指南推荐的疗法，如贝特类和omega-3脂肪酸，并不能为严重高甘油三酯血症患者提供有效的治疗。

3月20日，《柳叶刀糖尿病与内分泌学》发表综述，重点介绍了RNA疗法的最新研究，为高甘油三酯血症的治疗提供了新方向。

图1 图片来自&官网

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什么是RNA疗法？

最常用的RNA疗法是siRNA。 siRNA，也称为短干扰RNA或沉默RNA，可以触发信使RNA的降解。只需少量的siRNA即可有效沉默细胞内的基因表达。

为了更好地理解RNA疗法，我们可以将其简化为这样一个模型：针对某个基因的siRNA是遥控器，该基因是空调，该基因的下游调控目标是环境温度。遥控器发出信号，空调开始工作，环境温度发生变化。对应RNA疗法，即siRNA触发靶基因降解，靶基因下游调控靶点内容发生变化。

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寻找目标APOC3

对于高甘油三酯血症，血浆中甘油三酯是需要降低的直接目标。研究思路是自下而上的。第一步，通过基因组分析，研究人员发现了载脂蛋白C-III，一种由约79个氨基酸组成的糖蛋白，主要在肝脏中合成，由APOC3基因编码。 ，它在血浆中自由运输脂质，抑制脂肪分解活性，并抑制肝脏摄取富含甘油三酯的脂蛋白。

因此，如果能够降低载脂蛋白C-III的表达，就可能降低血液中甘油三酯的水平。值得注意的是，载脂蛋白 C-III 还具有促动脉粥样硬化特性，可以预测心血管疾病死亡率。

尖端

脂蛋白（Lipo ）是一类球形颗粒，由富含甾醇脂质和甘油三酯的疏水性核心和由蛋白质、磷脂、胆固醇等组成的外壳组成。蛋白质部分称为载脂蛋白，可以在血液中转运结合并运输脂质。

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诱导 APOC3 降解

接下来，研究人员开发了针对 APOC3 的 siRNA 制剂，可诱导 APOC3 RNA 降解。该药现已获得欧洲药品管理局批准，不仅成为指南治疗的辅助手段，而且成为遗传性家族性乳糜微粒血症患者急性胰腺炎的治疗方法之一。

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III期临床试验显示显着结果

那么，批准后的效果如何呢？

初步实验发现其可以显着降低动物模型中的APOC3 mRNA，后续临床试验也进展顺利。该研究是由多个医学研究中心联合赞助的安慰剂对照III期临床试验。它招募了 113 名患有多因素严重高甘油三酯血症的受试者。他们的空腹血浆甘油水平≥500 mg/dL (≥5·7 mmol/L) 皮下注射以评估疗效和安全性。

正如预期的那样，注射组血浆载脂蛋白C-III水平与注射前相比平均下降了76·1%（95% CI，-81.4至-70.9），甘油三酯平均下降了71.2%（95% CI，-81.4至-70.9）。 95% CI，-79.3 至 -63.2）。与安慰剂注射组相比，3 个月时的绝对平均腹腔甘油三酯降低了 78.1%（95% CI，–89.5 至 -66.6）。令人高兴的是，注射后6个月，这种减少仍然维持得很好柳叶刀子刊｜RNA疗法——重度高甘油三酯血症的新治疗方向，急性胰腺炎事件也减少了很多。

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不完美，但在进步

虽然降脂作用显着，但该药物的副作用也很显着——注射部位反应和血小板减少症比安慰剂更频繁地发生。

从某种程度上来说，一种药物的疗效越明显，它的副作用就越值得了解。否则，该药物一旦投放市场，其影响之广，足以引发巨大的社会问题。 RNA治疗的安全性是一个普遍关注的问题。研究项目发现它会严重减少血小板，其原因尚不清楚。考虑到这种副作用，在治疗13周后，研究人员改进了项目方案并减少了剂量，从而减轻了血小板减少的症状。

现在，科学家们对N-乙酰半乳糖胺进行了修饰。这种修饰的目的是帮助药物锚定在肝细胞膜表面的脱唾液酸糖蛋白受体上，从而使药物能够更准确地输送到肝脏，从而可以在以下剂量下进行治疗是原来剂量的30倍以上，大大降低了药物的全身毒性。值得注意的是，N-乙酰半乳糖胺修饰不会引起血小板减少，目前，研究项目（）正在评估该药物的治疗效果和安全性。

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潜力巨大，需要挖掘。

RNA疗法具有巨大的潜力。由于高甘油三酯血症与动脉粥样硬化性心血管疾病、肝脂肪变性、主动脉瓣狭窄和阿尔茨海默病的发生密切相关，因此针对APOC3 RNA的治疗不仅应该直接降低血浆中甘油三酯的含量，间接降低上述疾病的风险。

但同样，药物的功效越明显，其副作用就越值得了解。所以接下来，我们需要更深入地挖掘药物信息，并在相关人群中进行大规模的临床试验，以确认这些新疗法的长期有效性。功效、安全性和成本。

文/胜杰