狼疮性肾炎的治疗现状

狼疮性肾炎的治疗现状

介绍

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的严重并发症。近50年来，随着治疗方法的发展，特别是免疫抑制治疗的出现，LN患者的预后得到显着改善。然而，最近的研究表明，自2000年以来，LN的预后并没有进一步改善，而是停滞不前。这可能是由于当前治疗（诱导和维持治疗）的有效性有限或副作用。 《Int》杂志最近发表了一篇文章，对现有的 LN 治疗指南进行了系统回顾。详情如下：

对待

目前美国、欧洲和国际上发布了 6 个 LN 管理指南和治疗共识。本文重点介绍美国风湿病学会 (ACR) 和欧洲抗风湿病联盟 (EULAR)/欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会 (ERA-EDTA) 指南建议。

辅助药物治疗

ACR 和 EULAR/ERA-EDTA 指南建议 LN 患者应接受以下辅助药物治疗：(1) 羟氯喹 (HCQ)、(2) 肾脏保护剂和 (3) 他汀类药物。 HCQ 的副作用风险非常低，且患者获益较高。 HCQ不仅可以降低SLE的复发率，还可以减缓肾脏损害、血栓形成、高血糖和高脂血症的进展。尽管与HCQ相关的副作用很少见，但最常见和最严重的不良反应是由于视网膜毒性导致的不可逆的视力丧失。因此，患者应定期由专业眼科医生进行眼底检查。对于慢性肾功能不全和ESRD患者，HCQ的剂量仍不清楚。即使减少 HCQ 剂量也会增加视网膜损伤和神经肌肉毒性的风险。对于尿蛋白 > 0.5 g/天的患者，建议使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。 SLE 和 LN 患者发生心血管事件的风险增加。因此，可采用他汀类降脂药控制低密度脂蛋白<100 mg/dl。

免疫抑制治疗

目前II型狼疮性肾炎尚无理想的治疗方法。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可用于治疗蛋白尿，但免疫抑制剂的作用尚不清楚。

虽然ACR指南不建议使用免疫抑制剂治疗II型LN，但EULAR/ERA-EDTA指南建议蛋白尿>1 g/天或尿棘细胞的患者可以口服低中剂量糖皮质激素+硫唑嘌呤治疗。

对于III型或IV型增生性肾小球肾炎，ACR指南和EULAR/ERA-EDTA指南均推荐：口服中剂量糖皮质激素+静脉滴注环磷酰胺或吗替麦考酚酯（MMF）诱导治疗。使用或不使用甲基泼尼松龙静脉冲击治疗。

根据种族背景和病情程度，可选择以下2种环磷酰胺静脉注射方案： 白种人通常给予低剂量方案：环磷酰胺500mg/2周，持续3个月；黑人通常给予高剂量方案：0.5 -1 g/m2/月，6个疗程。鉴于环磷酰胺可诱发膀胱和血液系统恶性肿瘤、女性卵巢功能下降，以及越来越多的证据表明MMF比环磷酰胺更有效，MMF可作为诱导治疗的首选药物。此外，环磷酰胺和MMF都可能导致胎儿畸形。育龄妇女服用该药时应确保妊娠试验阴性并积极避孕。环磷酰胺诱发卵巢功能衰竭的风险随着年龄的增长而增加，应考虑使用卵巢保护药物，例如促性腺激素释放激素激动剂。

对于维持治疗，ACR 和 EULAR/ERA-EDTA 指南均建议使用 MMF 或硫唑嘌呤，联合或不联合低剂量皮质类固醇。对于诱导治疗后的患者，MMF可以作为维持治疗的首选药物，因为MMF在预防疾病复发方面比硫唑嘌呤更有效。目前对于维持治疗的持续时间尚未达成共识； EULAR/ERA-EDTA 建议完全缓解后维持治疗 2 年（蛋白尿 < 0.5 mg/天，肾小球滤过率恢复正常）。

对于V型狼疮性肾炎，所有指南均推荐使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂和MMF治疗蛋白尿。

治疗反应和肾脏结果

密切监测患者的治疗反应率和不良反应。完全肾反应定义为：蛋白尿显着减少（< 0.33-1.0 g/天），或肾小球滤过率稳定（基线的 15%-25%），和/或尿沉渣正常（红细胞 < 5-10，无管）类型）。诱导治疗后完全缓解的情况很少见，部分缓解或无缓解的情况更为常见。使用现有的诱导治疗方案，III 型或 IV 型 LN 的完全缓解率<60%。获得完全缓解的患者中有近50%复发，复发率为5-15年/100人年。在第 5 年、第 10 年和第 15 年进展为 ERSD 的风险分别为 11%、17% 和 22%（95% CI 10%-12%、16%-18%、20%-23%）。 IV 型 LN 患者的风险最高，近 44% 的患者在 15 岁时进展为 ERSD。完全缓解者的 10 年生存率为比部分应答者或无应答者高2-3倍；无反应者的预后最差。

预后不良的危险因素

患者相关因素

治疗依从性：治疗依从性差——在 LN 患者中很常见，对预后有显着的负面影响。研究表明，依从性差与复发率、住院率和肾脏反应差增加有关。评估 LN 患者的依从性很困难，但最近的研究表明，血清 HCQ 水平持续在 500 至 2000 ng/ml 之间与 SLE 疾病活动度适度增加相关。然而，测量血清 HCQ 水平并不是常规的临床实践，只能提供患者依从性的定量评估和/或药物剂量的调整。此外，患者教育和行为支持是提高依从性的潜在有效干预措施。

遗传因素：近年研究表明，肾脏预后不良与遗传因素有关。目前已发现的LN相关基因包括BLK、STAT4、TNFS4、IKZF1、IRF5、TLR9、TNIP3、ACE、KLK和ITGAM。

临床指标：高血压、血清肌酐升高、蛋白尿、抗双链DNA抗体持续升高、免疫抑制治疗后补体水平降低等均提示预后不良。然而，蛋白尿的早期减少与肾脏保护有关。研究表明，如果蛋白尿在3、6、12个月内降至<0.5克/天，肾功能保留的阳性预测值约为90%。

治疗相关因素

糖皮质激素和长期免疫抑制治疗会引起许多副作用。研究显示，与对照组相比，接受糖皮质激素治疗的LN患者发生严重感染的风险最高（风险比1.51；95% CI：1.43-1.61），其次是接受免疫抑制治疗的患者（风险比1.11；95% CI：1.43-1.61）。 ：1.43-1.61）。 ：1.03-1.20）。为降低感染风险，患者在开始免疫抑制治疗前可根据EULAR风湿免疫疾病疫苗接种指南接种疫苗。免疫抑制患者应避免接种活疫苗，其定义为服用 (1) 泼尼松 > 20 毫克/天，(2) 硫唑嘌呤 > 3.0 毫克/公斤/天，或 (3) 任何剂量的环磷酰胺或 MMF。建议病情稳定后接种流感、肺炎球菌、乙肝、HPV等灭活疫苗。不建议接种卡介苗。

长期使用糖皮质激素是 LN 治疗的主要挑战。糖皮质激素有许多副作用，包括骨质疏松性骨折、缺血性坏死、糖尿病、白内障、青光眼和性早熟。但鉴于该药起效快，目前仍作为LN诱导治疗和复发治疗的主要药物。为了预防骨相关并发症，ACR 专家小组建议所有接受糖皮质激素治疗的患者均应评估跌倒风险，戒烟，限制饮酒，避免过度运动，并摄入足够量的钙和维生素 D。临床测量 25 -羟基维生素 D 水平和基线骨矿物质密度。 ACR建议脆性骨折、骨折高危患者或长期服用糖皮质激素的患者应接受抗骨质疏松药物治疗。

概括

ACR 和 EULAR/ERA-EDTA 建议：新发或复发性 LN 患者应密切监测狼疮性肾炎的治疗现状，并至少每 3-6 个月进行一次常规肾脏检查；诱导治疗：大剂量糖皮质激素+环磷酰胺或MMF，6个月内达到完全肾脏反应；维持治疗：MMF或硫唑嘌呤。与环磷酰胺相比，MMF毒性较小，并且在预防疾病复发方面优于硫唑嘌呤，使其成为首选治​​疗药物。

LN患者还应服用其他药物控制蛋白尿，如羟氯喹、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂；和他汀类药物控制低密度脂蛋白

一脉通编自：进和狼疮自美氏。国际 2016 年 6 月 22 日。

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