科研进展 | 港中大揭蛋白间的拮抗作用在遗传性共济失调神经退化疾病中的功能，为干预小脑萎缩症三型治疗提供新方向

科研进展 | 港中大揭蛋白间的拮抗作用在遗传性共济失调神经退化疾病中的功能，为干预小脑萎缩症三型治疗提供新方向

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在包括中国大陆和香港在内的世界各地人群中，小脑共济失调3型（也称为脊髓小脑共济失调3型/马查多-约瑟夫病/）是一种具有显性基因遗传的小脑共济失调疾病。最常见的一种。患者会出现步态障碍、失去平衡、视力模糊、言语不清等症状，并随着病情恶化而加重，直至最终卧床不起、生活不能自理。这种疾病仍然无法治愈。

香港中文大学（中大）生命科学学院陈浩然教授及其研究团队最近与英国牛津大学合作，发现pre-mRNA-19（）蛋白与7（ Exoc7)蛋白可以调节遗传。共济失调中的疾病蛋白降解和神经退行性变有望为神经退行性疾病的治疗研究带来新的方向。该研究成果发表在著名分子生物学杂志《Cell Death&》上。

蛋白质错误折叠导致3型小脑萎缩

蛋白质在人体细胞中发挥着重要作用，包括神经元细胞功能的发育和维持。不同的研究证实，错误折叠和聚集的蛋白质与多种人类疾病密切相关。蛋白质必须正确折叠才能在细胞中形成功能结构，才能正常发挥作用。一旦发生错误折叠，即使很轻微，也可能导致细胞功能异常，形成有毒的、不溶性的蛋白质聚合物，引发疾病。 。在 3 型小脑萎缩和其他聚谷氨酰胺 (polyQ) 疾病等神经系统疾病中，错误折叠的蛋白质和聚合物在退化神经元中积聚，影响其他蛋白质的正常功能。

帮助降解有毒的小脑萎缩 3 型蛋白质

陈浩然教授、博士后陈哲凡博士及其研究团队发现，小脑萎缩3型疾病蛋白水平与定位于细胞核的蛋白密切相关。当功能增强时，小脑萎缩3型疾病蛋白会通过“泛素-蛋白酶体系统”降解，降低小脑萎缩3型的细胞毒性，在动物模型中神经退行性病变得到改善。

该蛋白有助于降解小脑萎缩3型疾病蛋白，并降低小脑萎缩3型的细胞毒性。

Exoc7蛋白会减少疾病蛋白的分解，导致其失去针对3型小脑萎缩的保护功能。

Exoc7 拮抗调节 3 型小脑萎缩的神经退行性变

Exoc7 蛋白负责控制细胞内蛋白转运并与蛋白相互作用以执行多种细胞功能。 Exoc7 蛋白的卷曲螺旋蛋白结构是抑制功能的关键部分。研究团队还发现，Exoc7进入细胞核，减少疾病蛋白的分解，并干扰前体mRNA蛋白剪接，导致小脑萎缩3型模型中针对神经退行性变的保护功能丧失。

有助于降低 3 型小脑萎缩中多聚谷氨酰胺蛋白质聚合物的水平。

陈教授表示：“这项研究揭示了Exoc7之间复杂的蛋白质拮抗作用，进一步研究蛋白质网络控制蛋白质聚集的机制，将有助于我们开发有针对性的潜在分子或激活剂，希望能够治疗小脑萎缩。2月28日是2021年世界罕见病日3型小脑萎缩是一种罕见疾病，我们希望我们的研究成果能够促进罕见疾病的转化医学研究。”

这项研究获中大医学院蔡永业脑神经科学中心、香港研究资助局资助及卓越领域计划资助。

论文全文请参见：

陈浩然教授简历

陈浩然教授现任香港中文大学生命科学学院教授。在香港中文大学完成生物化学学士学位后，他在英国剑桥大学攻读遗传学博士学位，随后前往美国宾夕法尼亚大学接受生物医学博士后培训。自1999年起，陈浩然教授致力于罕见神经和神经肌肉疾病的研究。 2014年，陈教授建立了肌萎缩侧索硬化症/额颞叶认知障碍、亨廷顿病、肌强直和脊髓小脑共济失调的研究合作网络。陈教授积极参与社会福利服务。他现任香港小脑萎缩协会科学及医学咨询委员会顾问兼主席。他也是罕见神经退行性疾病研究联盟的创始人。他是香港青年科学院的创始成员和执行委员会成员。

陈哲凡博士简历

陈哲凡博士于中大生命科学学院完成生物化学博士课程后，现为中大与牛津大学（临床神经科学系及彭布罗克学院）合办的临床神经科学项目的博士后研究员。陈博士在牛津大学时师从Kevin教授。 Kevin 教授目前是牛津大学运动神经生物学教授兼纳菲尔德临床神经科学系主任。

陈浩然教授（左）和陈哲凡博士。

延伸阅读

中大神经退行性疾病抑制剂研究为治疗polyQ疾病带来希望

2019年，香港中文大学（中大）生命科学学院教授陈浩然教授及其研究团队发现了一种名为Anti-polyQ for --()的小分子化合物，可有效解离有毒物质蛋白质聚集体。抑制神经退行性变。有望开发成治疗马查多-约瑟夫病（-，脊髓小脑性共济失调3型，简称小脑萎缩3型或SCA3）和其他多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病的药物。为这种疾病的患者带来了新的希望。该研究结果作为封面文章发表在《生物化学杂志》（ of ）上。

JBC 封面故事：分解细胞内有毒蛋白质聚集体的英雄。

自1999年以来，陈教授一直在研究polyQ疾病（一组罕见的神经系统疾病，包括SCAs）并开发针对这些疾病的治疗干预措施。 SCA导致患者小脑的神经细胞逐渐死亡，导致手脚肌肉失去控制、步态不稳、言语不清。一般来说，患有polyQ病的人会逐渐丧失精细运动功能，难以保持平衡或协调日常动作。迄今为止，polyQ 疾病仍然无法治愈。

添加后，polyQ 蛋白质聚集体还原为正常蛋白质。

中大协助治疗polyQ疾病

陈教授与丹麦、法国、意大利、英国和美国的研究人员开展了国际研究合作，共同管理SCAs和其他罕见神经和神经肌肉疾病的多学科研究项目。其中，他和C.教授（美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校）。这位教授是合成化学方面的专家，专注于筛选罕见疾病的候选药物，包括 SCA 和强直性肌营养不良。这种小分子化合物是由该教授团队生产的，最初旨在治疗强直性肌营养不良（一组肌肉萎缩/退行性疾病）。陈教授团队意外发现它对polyQ疾病也有潜在的治疗作用。 PolyQ疾病是一组由蛋白质聚集体引起的神经退行性疾病，它可以干扰polyQ蛋白质聚集体的形成并促进已形成的聚集体的分解。陈教授的团队目前正在寻求制药公司作为合作伙伴，以进一步改善该药物的特性。

可以干扰有毒的 PolyQ 蛋白聚集体的形成并促进已形成的聚集体的分解。

陈教授说：“错误折叠和聚集的蛋白质与多种人类疾病密切相关。自1999年以来，我一直在研究polyQ蛋白质聚集体如何导致神经细胞变性，并尝试利用遗传策略干预有毒的polyQ聚集体的形成自2012年成立以来，我一直与教授合作，使用果蝇作为药物筛选模型来测试和评估不同小分子化合物治疗强直性肌营养不良的效果。后来在2016年，我和关进教授（中大生命科学学院）合作科研进展 | 港中大揭蛋白间的拮抗作用在遗传性共济失调神经退化疾病中的功能，为干预小脑萎缩症三型治疗提供新方向，利用果蝇的神经肌肉接头来研究强直性肌营养不良的发病机制，它是众多基于联脒的抑制剂中的一种。但出乎我们意料的是，它具有干扰有毒蛋白质聚集的能力，我们希望将其进一步开发用于临床治疗，为 PolyQ 疾病患者带来希望。”

BIND 是一种有效的肽抑制剂，可抑制扩增的 RNA 分子的神经毒性，增强患病果蝇的活动能力，并延长其寿命。

改进的肽抑制剂对抗神经退行性疾病中的 RNA 毒性

2016年，陈教授与中大生命科学学院敖志奇教授合作，开发出一种新型肽抑制剂，可抵抗polyQ疾病中的CAG RNA毒性。敖教授是结构生物学家、资深药物开发专家。该团队最近发现了一种由21个氨基酸组成的肽分子，作为神经退行性疾病的改良肽抑制剂，并将其命名为BIND。该抑制剂针对与 PolyQ 疾病和肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆 (C9ALS/FTD) 相关的 RNA 毒性。有关 PolyQ 和 C9ALS/FTD 的研究结果已分别发表在 RNA 和 – Acids 期刊上（Zhang et al., (2018)；Zhang et al., (2019) in press）。

敖教授表示：“自2016年以来，我和陈教授一直在努力进一步优化我们的多肽RNA毒性抑制剂。polyQ疾病中的RNA毒性是由CAG重复扩增引起的，而C9ALS/FTD中的RNA毒性是由PolyQ和C9ALS/ FTD具有不同的RNA毒性疾病机制，但我们的生物物理学研究清楚地表明BIND可以抑制两种不同类型的毒性并减轻神经变性，我们计划进一步优化BIND的稳定性和脑靶向性和移动性。研究进入临床前阶段。”

这项研究获中大校长储备基金、中大吕志和创新医学研究所、中大蔡永业神经科学中心、裘槎基金会、美国国立卫生研究院及香港小脑萎缩协会捐赠。

陈浩然教授（中）、关进教授（右）和敖志奇教授。

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北京企鹅之家小脑​​萎缩患者护理中心于2018年8月29日在北京民政局正式挂牌成立，是由小脑萎缩患者及其家属创办的民办非企业单位（登记证号：）。中心致力于共济失调患者的身心健康，普及共济失调相关医学知识和最新科研进展，号召社会各界公益资源关心和支持共济失调患者，改善他们的生活条件，维护共同利益。共济失调患者应在医疗、就业、教育、疾病支持等方面享有合法权利和合理的生活诉求，让共济失调患者活得有质量、有尊严、有希望，同时促进罕见病事业的发展在中国发展。

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