预防阿尔茨海默病，环境和生活方式比遗传重要！清华纪思翰教授解读3项重要研究成果

预防阿尔茨海默病，环境和生活方式比遗传重要！清华纪思翰教授解读3项重要研究成果

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的痴呆症。作为一种神经系统退行性疾病，其发病机制复杂，目前尚无法治愈。它已成为威胁老年人健康的重要慢性病之一。目前，我国60岁及以上老年人口总数已达2.64亿。随着人口老龄化进入快车道，阿尔茨海默病已成为值得关注的公共卫生和社会问题。

近日，清华大学万科公共卫生学院季约翰教授及其研究团队分别在Aging、of the Total、PLOS等期刊上发表重要成果。这一系列研究的重点是阿尔茨海默病相关的遗传学。开展危险因子载脂蛋白E（APOE）基因研究，探讨APOE基因与代谢指标的交互作用，以及居住环境干预和生活方式干预的价值，以更好地预防和延缓阿尔茨海默病的发生。很棒的见解！

这三项研究的结果表明预防阿尔茨海默病，环境和生活方式比遗传重要！清华纪思翰教授解读3项重要研究成果，APOEε2对认知功能具有保护作用，而APOEε4基因型仅对低LDL-C水平人群的认知功能产生有害影响。除了遗传风险因素外，较高水平的住宅绿化可能有助于降低阿尔茨海默病遗传风险评分较低的人患阿尔茨海默病的风险。更健康的生活方式也可能有助于减少阿尔茨海默病的发病率。

如果这些研究结果能够在更大的人群队列中得到证实，那么未来我们需要根据上述遗传风险、环境暴露等因素制定个性化的预防和干预策略。药明康德内容团队特别邀请季思寒教授解读这三项研究的创新成果。

约翰·吉

副教授、博士生导师

清华大学万科公共卫生与健康学院

研究领域：环境流行病学、气候变化、健康城市、健康长寿

教育背景：约翰·霍普金斯大学神经科学学士学位，哈佛大学公共卫生学院环境流行病学博士学位

季思寒教授讲解（左右滑动查看中英文版本）

Q1：APOE 基因是迄今为止公认的导致认知障碍和 AD 的最重要的遗传风险因素。这三项研究有哪些新发现？

John S. Ji教授：我的研究工作是基于前几位科学家的长期研究。 20 世纪 70 年代中期，研究人员发现 APOE 蛋白参与清除血液中的胆固醇。 20世纪90年代，杜克大学神经科学家Allen Roses发现APOE蛋白与阿尔茨海默病患者大脑中粘性斑块的沉积有关。现在，APOE 基因已被确定为阿尔茨海默病的遗传风险因素，《自然》杂志将其列为有史以来研究最多的第五大基因，但与此同时，该基因究竟如何发挥作用仍不清楚。有很多值得探索的地方。

APOE 有不同的等位基因。其中，APOEε3最为常见，不被认为与阿尔茨海默病风险相关。 APOEε2 相对罕见，可能有助于预防阿尔茨海默病。 APOEε4不仅是增加阿尔茨海默病风险的最重要的遗传因素之一，而且还会增加心血管疾病、中风和其他神经退行性疾病的风险。需要强调的是，携带 APOEε4 等位基因并不意味着一个人就会患上这种疾病。遗传病风险在不同的环境中可能不一样，所以我们设计了这些“基因-环境相互作用”的研究。

在一项研究中，我们旨在探讨血糖或脂蛋白失调是否是痴呆症的先兆和遗传效应的中介因素，我们发现血脂水平具有重要影响。在我们的研究人群中，较高水平的总胆固醇 (TC)、甘油三酯和 HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）与较低的认知障碍风险相关。 APOE 通过改变脂质水平发挥作用。有趣的是，APOEε2对认知功能的部分保护作用可以通过TC和LDL-C负介导，其直接保护作用大致相当于减少3岁引起的认知衰退。

其次，利用新型遥感技术，我们探讨了认知功能与住宅绿地水平之间的相关性。世界各地越来越多的研究证据表明，空气污染是导致认知能力下降和痴呆的原因，但关于住宅绿化等建筑环境的作用的证据仍然较少。我们发现，在遗传风险较低的人群中，高水平的绿色植物与较低的痴呆风险相关。研究结果带来了思维范式的转变，即城市规划可以像医生一样对痴呆症产生同样的影响。这些证据对于预防痴呆症尤其重要，即使是很小的影响仍然可以预防数百万例这种疾病。 （向左滑动查看英文答案）

John S. Ji：首先我要说的是，我已经下班很长时间了。 1970 年中期，APOE 在血液中被发现。然后在 20 世纪 90 年代，杜克大学的 Allen Roses 发现了 APOE 与大脑的结合。 APOE 很好，但对我们来说是一个风险，我们在它如何运作方面还有很多工作要做。

我们知道 APOE 基因也有多种形式，或者 。 APOE3是最危险的。 APOE2是罕见的并且可能的。 APOE4 是 AD 风险最高的基因之一。

我们虽然APOE4是风险基因，但APOE4并不代表一定会的。同时，APOE4也有风险，，等。

我们——，在那一风险之下。我们对血清或对可以对。我们发现，其中TC、TG、HDL-C和LDL-C都是风险较低的。APOE是脂质。 , APOE ε2 是通过 TC 和 LDL-C 测定的。 APOE ε2 的年龄约为 3 岁。

，在绿地里，借用新颖。指向空气作为 和 的代理。我们发现风险较低的人中风险较低。这导致了转变，该城市可以有尽可能多的 。像这样都是为了的，即使尺寸再小，那也是的。

Q2：如何通过生活环境或生活方式干预来预防或延缓AD的发生？目前的研究带来了哪些有意义的启示？您和团队未来还计划做什么？

季约翰教授：

1. 无论遗传风险因素如何，采取控制吸烟、饮酒、体重、饮食模式和运动水平的健康生活方式可以预防痴呆和阿尔茨海默病。

2. 生活环境可以改变痴呆风险。绿色的生活环境有助于预防痴呆症和其他慢性疾病。

3.环境和生活方式对痴呆症的影响比遗传风险大很多倍。

我们未来的计划是更深入地研究气候变化与大脑之间的关系。 “碳中和”政策和不断变化的环境风险因素将改变我们居住的社区和疾病特征。我们的研究结果不仅有助于提高个人的健康保障水平，也为政策制定中的健康考量提供思路。 （向左滑动查看英文答案）

约翰·季：

1.风险、a、身体、、可以和AD。

2. 生活的地方就有风险。多绿地就可以了，还有其他的。

3. 和 的作用比 的风险高很多倍。

我们的计划是看看并动脑筋。 ，以及风险将改变我们的 和 。因此，我们可以使用 by to 进入 他们，也可以使用 by to 他们自己。

研究论文介绍

研究1：APOEε2对认知有保护作用，但并不总是有益！

APOE基因被认为是迟发性阿尔茨海默病发生、发展的重要易感基因。近年来研究表明，APOE基因可通过影响轴突重塑、谷氨酸受体功能、突触可塑性调节、胆固醇再分配等来引起神经退行性变。 APOE 有 3 个常见等位基因（ε2、ε3 和 ε4），导致 6 种基因型。

在第一项研究中，季思寒教授团队通过一大群中国老年患者分析了APOE基因、胆固醇和血糖水平之间的相互作用和调节关系，以及这些关系对认知的影响。

▲APOE基因、血脂/血糖与认知功能关系的假设（图片来源：参考文献[1]）

研究发现：

APOE基因与认知功能的关系：与最常见的基因型APOEε3ε3基因型相比，APOEε2携带者认知得分更高，TC（总胆固醇）和LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平更高。较低和较高的 HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）水平；同时，APOE ε4 携带者并没有表现出明显较低的认知得分，而是表现出相反的情况，即与 APOE ε3 ε3 型相比，TC 和 LDL-C 水平较高，HDL-C 水平较低。

血脂/血糖水平与认知功能之间的关系：较高水平的甘油三酯、HDL-C 和糖化血红蛋白与较高的认知得分相关。空腹血糖正常者与空​​腹血糖高（≥6.1 mmol/L）者认知功能无显着差异。此外，空腹血糖、BMI和高血压与APOE基因没有明显关系。

进一步分析表明，APOE基因可通过改变胆固醇水平影响认知功能：APOEε2对认知功能有保护作用，但APOEε2可导致总胆固醇和LDL-C水平降低，可能导致晚年认知障碍。功能障碍的风险增加； APOEε4 仅对 LDL-C 水平较低的人群的认知功能产生有害影响，这表明老年人中较高水平 LDL-C 的保护作用可能抵消 APOEε4 的有害影响。

▲性别、年龄、APOE基因、血脂/血糖与认知功能评分的相关性（图片来源：参考文献[1]）

研究二：生活环境对阿尔茨海默病有什么影响？

APOE 基因是认知障碍和阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素。那么我们能否通过可调节的危险因素，比如改变生活环境，来减少遗传可能带来的影响呢？先前的研究表明，接触自然环境对心理健康、神经系统和认知功能有益。基于此，本研究探讨了住宅绿化水平对阿尔茨海默病易感性的影响。

本研究纳入了中国老年人健康因素追踪调查（CLHLS）子研究（共1,199名90岁及以上老年人）的遗传分析数据。

通过分析多基因风险评分与住宅绿化之间的交互作用，研究发现住宅绿化水平和阿尔茨海默病遗传风险均与认知障碍相关。

▲绿化程度对认知功能的保护作用在低遗传风险人群中更为显着（图片来源：参考文献[2]）

与阿尔茨海默病遗传风险低的人相比，阿尔茨海默病遗传风险高的人认知障碍的发生率高出44%；居住在绿色区域的人认知障碍发生率降低33%。

值得注意的是，住宅绿化水平较高与阿尔茨海默病遗传风险评分较低的人群认知障碍风险较低相关，而与此同时，住宅绿化水平较高与阿尔茨海默病遗传风险评分较低的人群认知障碍风险较低相关患有阿尔茨海默病的遗传风险评分较高。然而，该研究并未观察到住宅绿化水平与其认知障碍之间存在显着关联。换句话说，绿色对认知功能的保护作用在遗传风险较低的人群中可能更为显着！

研究 3：生活方式对阿尔茨海默病有何影响？

除了生活环境外，吸烟、饮酒、饮食、体力活动等生活方式干预对认知功能有何影响？

研究人员还探索了中国老年人健康因素追踪调查（CLHLS）亚组研究（共涉及6160名80岁及以上老年人）的基因分析数据。通过对受试者的吸烟、饮酒、饮食习惯、运动和体重进行综合评分，研究人员将受试者的生活方式分为三类：“健康”、“一般”和“不健康”。

▲不同生活方式因素与认知障碍的关系。吸烟和饮酒与认知障碍的风险增加有关，而保持锻炼和健康饮食则与认知障碍的风险降低有关。 （图片来源：参考文献[3]）

目前的研究发现 APOEε4 基因型与认知障碍之间存在显着关联。然而，无论是否携带APOEε4等位基因的高危遗传因子，健康的生活方式都有助于减少认知障碍的发生。

具体来说，与APOEε4携带者相比，非携带者认知障碍的风险降低17%；与生活方式不健康的人相比，生活方式健康的人认知障碍的风险降低了55%！同时，生活方式更健康、遗传风险较低的人（例如不携带 APOEε4 等位基因的人）发生认知障碍的风险较低。

参考

[1]刘丽，李辉，艾尔华，刘阿军，曾勇，季杰生。 E：研究中的和研究中的。 2021 年老龄化；13:1–11。

[2] 金霞，舒春，曾勇，梁丽，季杰生。的和风险的风险。 2021 年总数；796：。

[3] 金霞，何伟，张勇，龚鄂，牛Z，季杰生，李勇，曾勇，严琳琳。 APOE ε4 与 80 岁及以上老年人的关系：一项交叉研究。 《公共科学图书馆》2021 年；18 (6):1–18。