中国遗传高危人群采用健康生活方式可显著降低胃癌风险

中国遗传高危人群采用健康生活方式可显著降低胃癌风险

原创 柳叶刀 柳叶刀

《柳叶刀肿瘤学》10月刊发表了南京医科大学沈红兵教授团队领衔的胃癌最新研究成果，主要研究单位包括南京医科大学、北京大学公共卫生学院、山东省肿瘤防治研究所、复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院、天津医科大学等。沈红兵教授、李黎明教授、魏庆懿教授、金光富教授为该文联合作者。该研究是迄今为止最大规模的胃癌全基因组整合分析，也是首次采用大规模前瞻性队列研究评估多基因遗传风险评分PRS在胃癌风险预测及潜在预防应用方面的作用。该文成果有助于提高公众对胃癌遗传风险及健康生活方式的认识，对推动胃癌PRS在我国胃癌高危人群识别、有针对性地实施胃癌一级和二级预防中的应用具有指导意义。

遗传负荷、健康生活方式和胃癌风险

——基于全基因组整合分析和中国大型前瞻性队列研究

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居全球所有肿瘤第三位[1]。我国是胃癌发病率最高的国家之一，40%以上的胃癌病例和死亡发生在我国[2]。遗传易感性、幽门螺杆菌感染(H. )和不健康的生活方式可能共同导致我国胃癌的疾病负担显著[​​3]。北欧国家的双胞胎研究表明，胃癌的遗传率约为22%[4]。近十年来，本研究团队与国内外学者进行了多项胃癌全基因组关联研究(GWAS)，确定了10余个胃癌易感区域并分析了部分易感区域的生物学机制[5]。但这些易感位点能否预测胃癌发病风险、识别高危人群，尚缺乏前瞻性人群研究证据的支持。 2017 年，一项针对新加坡华裔人群的研究发现，坚持健康的生活方式（戒烟、限制饮酒、控制体重、低盐摄入和健康的饮食模式）可使胃癌风险降低约一半 [6]。但目前尚不清楚这种保护作用在遗传负荷较高的人群中是否有效。

因此，本文在前期研究[5]的基础上，进一步扩大了全基因组关联研究覆盖的人群，开展了迄今为止中国人群最大规模的胃癌全基因组关联研究（共纳入10254例胃癌病例和10914例无癌对照）。根据遗传关联研究的结果，构建了中国人群胃癌多基因遗传风险评分（PRS）模型。在此基础上，以中国慢性病前瞻性队列（China，CKB）[6]的10万余例受试者为样本，前瞻性评估PRS与胃癌风险的关系。此外，本文还系统探讨了不同遗传负荷下健康生活方式对胃癌的保护作用。研究结果为PRS在我国胃癌高危人群识别中的应用，指导高危人群胃癌的一级和二级预防提供了重要的证据支持。

本文的主要研究结果包括以下三个方面：

1. 多基因遗传风险评分（PRS）被发现能够前瞻性、稳定地预测胃癌风险

本研究在前 4 项中国人群胃癌 GWAS 研究 [5] 的基础上，利用 ® Array 在中国东部和北部人群中新发现 6483 例胃癌病例和 5488 例对照。通过系统整合，构建了包含 10254 例胃癌病例和 10914 例对照的胃癌全基因组遗传关联参考数据库。在此基础上，本研究利用 P

CKB队列中100例受试者完成了基因组芯片检测，通过前瞻性随访，中位随访期10.4年，诊断出692例新发胃癌病例。研究发现，上述5种胃癌PRS模型与胃癌风险显著相关，其中基于112个基因座的PRS（PRS-112）与胃癌风险的关联最为显著（P=7.56×10−10）。因此本研究将此评分模型作为评估中国人群胃癌遗传负担的主要量化指标。CKB队列中胃癌患者PRS-112显著高于非胃癌患者（图1 A），且与胃癌风险呈线性相关。 PRS-112每增加一个标准差，胃癌风险增加27%（HR=1.27，95%CI：1.17-1.37）（图1 B）。根据PRS-112的五分位范围，将受试者分为Q1-Q5五类。随着遗传负荷的增加，胃癌风险显著增加，且存在剂量反应关系（图2 A）。当以Q1、Q2-Q4、Q5分别定义低、中、高遗传风险人群时，研究发现，三组之间胃癌累积标准化发病率存在明显差异，高风险组胃癌发病率是低风险组的2.08倍（HR=2.08，95%CI：1.61-2.69）（图2 B）。

图 1. PRS-112 在 CKB 队列中的分布及其与胃癌风险的关联

2. 研究发现，生活方式和遗传负荷与中国人群胃癌风险独立相关，且存在联合作用

在CKB队列中，该研究以4种生活习惯定义了健康生活方式，包括不吸烟（不吸烟或戒烟15年以上）、不饮酒、少吃腌制蔬菜（4天，或每天吃新鲜水果和每周吃新鲜蔬菜>4天）。随着不健康生活方式因素的增加，胃癌患病风险显著增加，并呈现剂量-反应关系（图2 C）。根据个体拥有的健康生活方式数量，将人群分为健康（4种健康生活方式）、中度（2-3种健康生活方式）、不健康（0-1种健康生活方式）三类。与坚持健康生活方式的人群相比，中度和不健康生活方式的人群胃癌患病风险分别增加34%（HR=1.34，95%CI：1.00-1.81）和103%（HR=2.03，95%CI：1.46-2.83）（图2 D）。该效应几乎不受遗传负荷的影响，也不影响遗传效应，反映了二者在胃癌发生中独立的作用。

图 2. 遗传负担和生活方式与胃癌风险关系的前瞻性评估

研究发现，生活方式与遗传负荷之间不存在交互作用（P=0.451），但存在联合作用，即随着受试者遗传风险和不健康生活方式的增加，个体罹患胃癌的风险显著增加（图3）。与遗传风险较低且生活方式健康的人群相比，遗传风险较高且生活方式不健康的人群，罹患胃癌的风险增加4.14倍（HR=5.14，95%CI：2.04-12.93）。

图 3. 遗传负担和生活方式对胃癌发展的综合影响

3. 揭示坚持健康生活方式可降低不同遗传风险人群罹患胃癌的风险

在不同遗传风险人群中中国遗传高危人群采用健康生活方式可显著降低胃癌风险，采取健康生活方式均能显著降低胃癌发生风险（表1）。在高风险遗传人群中，与采取不健康生活方式的人群相比，坚持健康生活方式的人群胃癌发生风险降低47%（HR=0.53，95%CI：0.29～0.99）。在低风险、中风险、高风险遗传人群中，坚持健康生活方式的10年胃癌绝对风险分别降低0.82%、0.94%、1.12%；若进行生活方式干预，三组分别需要干预122人、106人、89人，才能预防1例胃癌。

表1.坚持健康生活方式对不同遗传负荷人群胃癌风险的影响

该研究是迄今为止最大规模的胃癌全基因组整合分析，也是首次采用大规模前瞻性队列评估多基因遗传风险评分PRS在胃癌风险预测和潜在预防中的作用。研究结果显示，遗传风险和生活方式共同导致胃癌的发生，二者的作用既独立又有联合作用。在高遗传负荷的人群中，采取健康的生活方式可以明显降低胃癌的发病率，并部分抵消胃癌的遗传风险。本文结果有助于提高公众对胃癌遗传风险和健康生活方式的认知，对推动胃癌PRS在我国胃癌高危人群识别中的应用，以及对胃癌有针对性的一级预防（健康生活方式和H.根治性治疗）和二级预防（内镜筛查）具有指导意义。

参考文献（上下滑动查看）

[1].Bray F, J, I, RL, Torre LA, Jemal A. 2018: of and for 36 in 185. CA J Clin. 2018;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492

[2].陈文，郑瑞，巴德PD，等。在中国，2015。CA J Clin。 2016；66(2)：115-132。号码：10.3322/caac.21338

[3].陈伟，夏晨，郑荣，等。中国不同年龄、性别人群的乳腺癌风险分析：风险 . Glob . 2019;7(2):e257-e269。doi: 10.1016/S2214-109X(18)30488-1

[4].Mucci LA, JB, JR 等。双胞胎中的风险和影响。JAMA。2016；315（1）：68-76。doi：10.1001/jama.2015.17703

[5].Yan C, Zhu M, Ding Y, et al. Meta- of -wide and genes for in . Gut. 2020 年 4 月;69(4):641-651. doi: 10.1136/-2019-

[6].Wang Z, Koh WP, Jin A, Wang R, Yuan JM. 糖尿病及其风险：研究. Br J. 2017;116(5):679-687. doi: 10.1038/bjc.2017.7