发酵制品：玻尿酸的作用机制及进阶应用

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概述

透明质酸（或酸HA），也称为透明质酸，是一种由N-乙酰基葡萄糖胺（）和D-葡萄糖酸（GICA）组成的高度聚合物大分子粘性多糖，具有β-1,3和β-1,3和β-1,4 键的交替联系。它的结构如下图所示：

透明质酸是自然界中最多的亲水性分子之一，被称为天然保湿剂。由于其独特的流体机械性能，良好的粘弹性和应变特性，因此已广泛用于药品，每日化学和材料应用。随着透明质酸的应用范围的扩大和新医疗材料的连续出现。近年来，透明质酸的研究有所增加。

产生透明质酸的方法

2.1。组织提取方法

在1930年代，HA，例如牛玻璃体，脐带，和链球菌菌株，从各种组织或生物体中均依次分离。早期HA的最高含量是从提取的。 Endre首先从脐带和中提取了高纯度，非炎症和高MW HA，此后HA已成为眼科手术中首选的实用工具。

动物组织提取的过程大致是：首先，原材料是机械破坏的，然后通过酶法分离HA，并用有机溶剂去除蛋白质。通过降水分离并通过多个精美的过程，获得了所需的HA产物。通常，这些组织的HA含量和纯度很高，但是从动物组织中提取的HA的产量具有很高的生产成本，并且提取的HA的质量受到交叉感染的风险的严重限制。基于动物组织的提取过程无法再满足生产需求。现在，使用微生物发酵的HA产生已成为主流发展方向。

2.2。微生物发酵法

大多数链球菌属菌株具有分泌主要由HA组成的细胞外胶囊的能力。用于工业发酵的第一个菌株是ICIS的链球菌，当今仍被广泛使用。在适当的温度，营养条件，pH和其他生产条件下发酵一定时间时期的应变后，该应变可以通过一系列下游提取过程轻松获得高纯度HA。十二生肖链球菌是一种兼性有氧细菌。当缺乏氧气时，它会进行厌氧呼吸并产生大量的乳酸。代谢缺乏某些氨基酸的合成途径。因此，在发酵过程中添加一些氨基酸通常可以帮助细菌更有效地生长，并且更有利于HA的产生。

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2.3。 HA的体外酶促制备

HA的体外合成包括化学和酶促合成。有机合成的策略需要复杂的保护和脱缘过程，以实现寡糖的模块化组装。由于其繁琐的过程和恶劣的条件以及确保最终产品质量的困难，通常不考虑它。

2.4。透明质酸的微生物合成

近年来，随着分子生物学技术的快速发展，微生物合成HA的机制已不断研究并取得了突破。在1993年，等人。克隆了链球菌中HA合酶基因簇（HAS）的基因簇，为HA合成机理奠定了基础，并将HA产生促进了合成生物学时代。

HA在细胞中的合成需要多种酶的参与。 HA的生物合成始于葡萄糖，它是合成糖酵解前体的初始碳源，来自葡萄糖-6-磷酸的UDP-GICA和来自果糖6-磷酸盐的UDP-。首先，通过葡萄糖磷酸酶将葡萄糖-6.磷酸转化为葡萄糖1-磷酸。 UDP-葡萄糖焦磷酸酶将UDP组转移到葡萄糖1-磷酸中，产生UDP-葡萄糖。然后，UDP-葡萄糖脱氢酶将UDP-葡萄糖氧化为UDP-GICA，以获得HA的前体之一。在UDP-途径上，谷氨酰胺果糖-6-磷酸转氨酸酶通过从谷氨酰胺中转移氨基基团，然后通过磷酸糖糖胺型突变酶转化为葡萄糖胺1-磷酸。磷酸葡萄糖转移酶添加乙酰基组，N-乙酰葡萄糖1-磷酸焦磷酸酶酶负责激活将UDP组添加到葡萄糖胺-1-磷酸中，从而导致另一个HA的前体UDP- UDP-。最后，在HAS的作用下，这两个前体交替地催化地停靠以形成HA分子并运输到细胞外细胞上。

HA的临床应用

3.1。眼科疾病

作为一种酸性粘多糖，HA广泛分布在人体各种组织的细胞间质量中，并且具有重要的生理功能，例如保持细胞渗透压和使相邻的细胞粘附。另外，HA还可以调节细胞粘附和运动功能，调节细胞分化和增殖，并保持组织的正常生物力学性能。 HA被广泛用于眼科手术，主要是因为它具有粘度，假塑性，弹性，粘附和涂层的特征。这些特征使其具有重要的功能，例如粘弹性垫，组织分离，粘弹性阻塞，粘弹性止血，粘弹性缓冲和弹性固定。

干眼症是一种常见的眼科综合征，主要是由眼腺细胞功能障碍引起的，包括各种结膜炎。 HA具有丰富的亲水性基团，可以与水分子结合，发挥亲水性和润滑作用，因此可以在一定程度上减轻干眼。透明质酸钠眼滴会冲洗和稀释眼睛表面上的炎症介质，降低撕裂的渗透压，促进表面上皮的愈合，并促进表面纤维连接蛋白的分泌和沉积，从而在表面上皮损伤的愈合中起重要作用。

3.2。医学美女

HA通常用于化妆品保湿成分中，包括HA保湿水锁霜和保湿面膜。人体中有50％的HA存在于皮肤真皮中，为胶原纤维和弹性蛋白的分布提供了空间结构。这三个一起形成了皮肤支架，以保持皮肤组织的稳定性并保持皮肤的弹性。如果缺失，它会加速皮肤老化和皱纹。 HA是构成人体结缔组织和滑动流体的组件之一，因为它具有较高的生物相容性。目前，它是世界上最大的皮肤填充物之一，通常用于治疗眉毛图案，乌鸦的脚图案，头部图案等。

HA可以调节胶原蛋白的合成，减少炎症介质的产生，抑制伤口毛细血管的渗出和纤维蛋白原的沉积，抑制成纤维细胞中胶原蛋白纤维的合成，从而抑制手术scar的形成。帕特尔使用无针连接的HA进行无针注射，并治疗了两名痤疮疤痕患者4周，并再次重复剂量，这可以有效地减少患者疤痕程度而不会产生不良反应。

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3.3。骨关节炎

HA是关节滑液中的重要成分，可作为保护骨头末端的润滑剂。在初始合成时，HA主要由2x105〜2x106 Da之间的高分子量HA聚合物组成。在骨关节炎和类风湿关节炎中，HA的分子量变小，滑膜粘度降低，从而导致关节表面的磨损增加。在关节腔中注射高分子量HA可以有效缓解骨关节炎和类风湿关节炎患者的疼痛，并发挥一定的治疗作用。除润滑外，HA还可以减少巨噬细胞的吞噬作用并改善炎症反应。

Seung发现，交联的HA凝胶支架很容易与人浆干细胞混合并模仿肽，并且混合溶液很容易注入。注射给小鼠后，交联的HA在注射部位迅速形成了一个水凝胶支架，并且可以在小鼠中安全且不受干扰8周。模拟肽可以诱导浆细胞分化成骨细胞，并将交联的HA凝胶支架用作生物材料，可用于骨组织工程。

3.4。防止术后粘连

HA用于预防手术后的组织粘附，这可以有效地减少粘连的发生率并降低粘连的严重程度。 HA预防术后组织粘附的机制是：

HA凝胶具有聚合物纤维网状结构，并涂在组织表面上。它可以充当屏障，并在腹膜修复过程中形成短期保护屏障；

②抑制术后出血和渗出，减少可以形成永久粘附骨骼的血凝块的数量，并避免在组织接触表面上纤维蛋白沉积；

③HA抑制中性粒细胞的迁移和吞噬作用，并减少炎症反应；

④Ha与基质细胞和成纤维细胞的膜表面上具有高亲和力的HA受体蛋白相互作用，改善了这些细胞的迁移和趋化性，从而促进了体内修复过程。

HA凝胶覆盖了伤口浆膜膜的表面，并且不会在一定时间内降解和代谢，因此可以连续有效地进行早期伤口组织修复。

Cai 等。使用大鼠盲肠和腹壁的双侧损伤模型来判断NAIR粘附5级分类方法的腹部粘附程度。发现在手术后30天，透明质酸钠组中大鼠的腹部粘附显着低于模型组。透明质酸钠凝胶组和模型组的极限载荷比和刚度比之间没有统计学上的显着差异。透明质酸钠凝胶可以有效地降低粘附程度，不会影响伤口的恢复。

3.5。毒品载体

近年来，HA充当药物携带者，并与其他药物反应形成化合物。行使持续的释放和靶向效果，使其可以及时或方向释放的药物。作为纳米材料，HA可以用抗肿瘤药物形成靶向制剂，以治疗骨盆肿瘤。张等。使用环丙沙星和万古霉素与HA夫妇一起制备抗生素持续释放颗粒，这可以有效地抑制铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌在一周内。

综上所述

HA的结构和功能决定了其用于生物材料，靶向药物制剂，化妆品和腹部手术预防的能力。但是，随着HA等问题的出现可能促进肿瘤细胞的生长和转移并促进细菌的生长，HA的临床使用变得非常谨慎。

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