支气管哮喘诊治年度进展：重点从哮喘的发病机制、诊断、评估和治疗四方面总结阐述，新进展提供了哪些新视角？

支气管哮喘诊治年度进展：重点从哮喘的发病机制、诊断、评估和治疗四方面总结阐述，新进展提供了哪些新视角？

概括

支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性气道炎症性疾病，由多种免疫细胞、细胞因子和炎症介质介导。它在临床症状、严重程度和治疗效果上具有明显的异质性，使得诊断和治疗带来了巨大的挑战。本文对2022年10月1日至2023年9月30日期间发表的哮喘基础和临床研究文献进行综述，重点对哮喘发病机制、诊断、评估和治疗四个方面进行总结和阐述，旨在为临床诊断提供更多依据和治疗，为未来的研究提供新的视角。

支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性气道疾病。其临床表现为反复喘息、气短、胸闷、咳嗽等症状。这些症状的发生与慢性气道炎症、气道高反应性以及可能与可变气流受限有关。哮喘在临床症状、严重程度和治疗效果方面具有显着的异质性[1, 2]。近年来，哮喘领域的基础和临床研究取得了丰硕成果。本文综述了2022年10月1日至2023年9月30日发表的全球主要哮喘研究，重点关注哮喘的发病机制、诊断、评估和治疗。对四个方面的治疗进行总结和阐述，旨在为临床诊治提供更多依据，并为今后的研究提供新的视角。

1、发病新机制

哮喘的发生、发展涉及多种病理生理机制。根据免疫反应引起的气道炎症的不同，哮喘分为T2型哮喘和非T2型哮喘[3]。最近的研究表明，抗病毒免疫反应和自身免疫可能与哮喘的发生有关。

(1)哮喘与病毒感染

2023年，美国范德比尔特大学发表了一项针对美国足月出生的健康婴儿进行的大型前瞻性队列研究[4]。研究人员确定了婴儿出生第一年的呼吸道合胞病毒（RSV）感染状况，然后前瞻性地连续跟踪他们5年，收集儿童反复喘息和哮喘的信息。研究发现，婴儿期没有 RSV 感染证据的儿童 5 岁时哮喘患病率低于婴儿期感染 RSV 的儿童。本研究结果提示RSV感染与儿童哮喘之间存在一定关系。但RSV参与哮喘发生的机制尚不清楚，有待进一步探索。

一些研究发现，病毒感染可能通过白细胞介素（IL）-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（tymic，TSLP）参与哮喘急性发作。 IL-33存在于气道上皮细胞的细胞核中。它是一种源自气道上皮细胞的细胞因子。当细胞受损时，它会被释放，并可能引发严重的急性哮喘发作。当病毒感染发生时，IL-33被释放并与ST2受体结合并激活下游信号通路，导致炎症反应和气道高反应性增加。针对 IL-33 的治疗可能对病毒引起的哮喘急性发作有效。等[5]发现IL-33通过抑制先天性和适应性抗病毒免疫来抑制Th1免疫炎症中树突状细胞的形成，以及抑制上皮细胞和树突状细胞中IFN-b的表达，从而增强气道炎症。道路高反应性和气道炎症。 IL-33还可促进气道中性粒细胞胞外捕获活性并抑制溶细胞抗病毒活性，但不影响Th2免疫反应。因此推测靶向干预IL-33/IL-33/ST2轴可能具有潜在的治疗价值。此外，等人。等[6]用鼻病毒感染的人支气管上皮细胞(BEC)上清液培养人T细胞和2型先天淋巴细胞(ILC2)，强烈诱导2型细胞因子的产生。 （IL-4、IL-5、IL-13），并且这种诱导完全依赖于 IL-33。

TSLP也是一种源自上皮细胞的细胞因子，当上皮细胞因烟雾暴露或病毒感染而受损时会释放出来。 () 是一种针对 TSLP 的抗单克隆抗体。临床研究表明它可以减少哮喘。患者病情恶化[7, 8]，但阻断TSLP对宿主上皮抵抗力和病毒感染耐受性的影响尚不清楚。 [9]通过支气管镜检查从接受治疗前后12周的哮喘患者中获取BEC，在体外培养BEC并将其暴露于病毒感染模拟poly(I:C)或鼻病毒感染，发现可以缩小气道上皮炎症反应，包括 IL-33 和 T2 型细胞因子表达，这进一步表明病毒感染可能与 T2 型哮喘急性加重有关。

此外，等人。等[10]采用U-(为)哮喘队列，探讨了重症哮喘患者不同肥大细胞激活与气道粒细胞炎症之间的关系。结果表明，肥大细胞可被诱导呈现与特定临床表型相关的不同转录表型，IL-33/肥大细胞/中性粒细胞轴可能在非T2哮喘的发病机制中发挥作用。 IL-33 刺激的肥大细胞信号传导与严重中性粒细胞性哮喘相关，而 IgE 激活的肥大细胞信号传导与嗜酸性粒细胞表型相关[11]。病毒感染后受损的上皮细胞是否会诱导IL-33增加，是否可以通过IL-33/肥大细胞/中性粒细胞轴导致非T2期哮喘的发生，还有待进一步探讨。

(2) 哮喘与自身免疫

自身免疫反应是否参与哮喘的发病机制是哮喘发病机制中一个有趣的话题。 2018年，等。 [12]报道类固醇依赖性哮喘患者存在“多克隆”自身免疫事件，即痰抗嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）和IgG亚型抗核抗体。积极的。 2023年，研究团队发表了另一项前瞻性研究的结果[13]，收集2017年至2020年严重哮喘患者的痰液样本，检测痰液中的抗巨噬细胞胶原结构清道夫受体抗体（with，MARCO）。表达，并通过细胞实验评估高滴度抗MARCO IgG对巨噬细胞功能的影响。研究发现，重症哮喘患者呼吸道存在自身免疫反应，抗MARCO IgG抗体可能导致巨噬细胞功能障碍，削弱宿主的防御功能，从而增加宿主对气道感染的易感性。这项研究为非T2哮喘的发病机制提供了新的视角。

2. 哮喘的诊断

指南建议哮喘的诊断主要基于临床症状和可变气流受限的客观证据[14]。但目前临床实践中，支气管激发试验主要依靠肺活量测定的第一秒用力呼气量（FEV1）作为主要结果指标。然而，FEV1测试有一些局限性，例如对患者配合的要求较高。对小气道变化不敏感等[15]对211例接受乙酰甲胆碱激发试验的哮喘患者的临床资料进行了回顾性分析，结果显示，引起的比气道电导率（sGaw）下降了40%。以激发浓度（PC40）为标准，93%随后被诊断为哮喘，而在使用引起FEV1下降20%的激发浓度的患者中以PC20为标准，只有66%的哮喘患者随后被诊断为哮喘，这表明sGaw比FEV1对气道高反应性更敏感，可能有助于在低剂量乙酰甲胆碱激发试验中检测气道高反应性。性别。鉴于sGaw测量技术相对简单且易于操作，可能更适合不能耐受肺功能检测的患者。然而，对于sGaw用于阳性激发试验的标准仍存在争议，因此欧洲呼吸学会指南不建议使用sGaw作为哮喘的诊断依据[14]。

3. 哮喘评估

(1)型式评价

诱导痰细胞计数是哮喘气道炎症临床分类的标准方法。然而，由于诱导痰样本无法常规获得，等。等[16]分析了203例随访12年的哮喘患者的临床资料，以血液中的嗜酸性粒细胞计数（血液，BEC，0.30×109）和中性粒细胞计数（4.40×109）为切入点，关闭值，将哮喘患者分为四种类型：嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型、混合细胞型和少细胞型。他们发现，与少发性哮喘患者相比，中性粒细胞性哮喘患者的体重指数较高，吸入性皮质类固醇的使用较多，计划外就诊的次数较多支气管哮喘诊治年度进展：重点从哮喘的发病机制、诊断、评估和治疗四方面总结阐述，新进展提供了哪些新视角？，抗生素的使用较多；而患有嗜酸细胞性哮喘的粒细胞性哮喘患者更容易出现鼻息肉，肺功能下降也更快。与少发哮喘相比，中性粒细胞、嗜酸粒细胞、混合性哮喘患者中重度哮喘的比例较高。

(2)急性加重风险评估

[17] 分析了两项严重哮喘随机对照研究中的 718 名患者。严重哮喘患者的 BEC 与临床表型之间的关系，在一项为期 1 年的前瞻性研究中，所有患者在第 0、4、8、24、40 和 48/56 周进行了 6 次 BEC 根据 BEC 测试结果，患者被分为低BEC组（多次BEC测量中80%以上的测量值小于300个细胞/μl）和高BEC组（在多次BEC测量，80%以上的测量值高于300个细胞/μl）和BEC变异组（小于80%的测量值在300个细胞/μl中的同一侧）多次BEC测量），研究发现高BEC组和变异BEC组。本研究结果提示，动态评估患者生物标志物变化可能在哮喘急性风险评估中具有更高的临床指导价值恶化。

深入了解严重哮喘患者的纵向轨迹，并分析不同轨迹与哮喘控制措施和合并症的关系。冯·布洛等人。 [18]利用瑞典研究平台的数据，对4543名严重哮喘患者进行了10年的回顾性分析，并根据患者每年的哮喘治疗情况对其严重程度进行了分类。该研究利用潜在类别分析确定了严重哮喘的四种发展轨迹，分别标记为“持续性严重哮喘（8.6%）”、“逐渐发作的严重哮喘（20.7%）”、“间歇性严重哮喘（37.1%）”、“突发性严重哮喘” （33.6%）。”其中，“持续性严重哮喘”患者每日吸入皮质类固醇剂量较高，骨质疏松患病率较高，而“逐渐发作严重哮喘”和“突发性严重哮喘”患者在发展过程中发生严重哮喘的比例较高。严重哮喘。与 T2 炎症相关的合并症也出现了。因此，识别重症哮喘发展的不同轨迹有助于早期识别高危患者，为早期干预提供依据。

Small in Study [19] 是一项为期 1 年的观察性研究，从 9 个国家 29 个中心的医学数据库中招募了轻度、中度和重度稳定型哮喘患者。功能性结合肺部影像学检测，探讨如何更好地评估哮喘小气道疾病的存在和严重程度及其与哮喘控制状态的关系。研究发现，在总共入组的773名哮喘患者中，持续性气流受限（PAL）不仅存在于重度哮喘患者中，而且还存在于21%的轻度哮喘患者中[20]。进一步分析发现，PAL患者表现出更严重的气流受限、更高的BEC、更高的全身激素和生物制剂的使用，纵向分析发现PAL与更高的哮喘急性发作风险相关[21]。对于持续气流受限的轻度哮喘患者，增加治疗强度有助于降低病情加重的风险。

(3) 合并症评估

目前，通常建议对严重失控哮喘（SUA）进行生物治疗，并且不建议对这些患者进行常规支气管镜检查，除非有排除合并症的具体指征。问题在于，目前尚不清楚常规支气管镜检查是否有助于在生物治疗前进一步识别SUA患者的表型和内型，以及其安全性如何。西班牙的一项多中心前瞻性研究对 100 名严重控制不佳的哮喘患者进行了支气管镜检查，结果发现 21% 患有胃食管反流病，5% 患有声带功能障碍，3% 存在气管异常，包括支气管活检91%的患者检测到嗜酸性粒细胞浸润，尽管气道粘膜中的嗜酸性粒细胞浸润通常与血液嗜酸性粒细胞相关，但有 5 名患者检测到嗜酸性粒细胞浸润。 T2 期哮喘患者的支气管粘膜活检未显示嗜酸性粒细胞浸润。 ，3名非T2患者的支气管粘膜活检显示嗜酸性粒细胞浸润。所有接受支气管镜检查的患者中只有 1 名出现中度出血。这项研究表明，在开始针对严重不受控制的哮喘的个体化生物治疗之前进行支气管镜检查有助于排除导致哮喘控制不佳的合并症，从而减少不必要的治疗升级[22]。

4.生物制剂处理

(1)不同生物制剂的药效比较

目前，治疗重症哮喘的生物制剂主要有四大类，包括抗IgE单克隆抗体[奥马珠单抗()]、抗IL-5/IL-5R单克隆抗体[美泊利珠单抗()]、贝那利珠单抗()单克隆抗体()。 、 ()]、抗 IL-4Rα 单克隆抗体 [ ()]、抗 TSLP 单克隆抗体 [ ()]。近年来，发表了多项生物制剂治疗重症哮喘的临床研究[8,23,24,25,26,27,28,29]，具体见表1。

目前，缺乏多种生物制剂治疗效果的头对头比较数据。最近，等人。 [30]系统回顾了10项生物制剂治疗重症哮喘的随机对照临床试验结果，并采用贝叶斯网络荟萃分析方法评价嗜酸粒细胞性哮喘的治疗效果。间接比较 4 类药物 、、 和 在粒细胞性哮喘中在减少严重哮喘发作和改善支气管扩张前 FEV1 和 ACQ 评分方面的有效性差异。结果显示，在治疗嗜酸性粒细胞性哮喘中，、 和 均有超过 99% 的概率实现哮喘急性发作减少 50%，但贝那利珠单抗单克隆抗体只有 66% 的概率实现哮喘急性发作减少 50% 。此外，或在改善肺功能FEV1方面表现较好，但在ACQ评分改善方面，4类生物制剂之间的差异并不显着。

最近，等人。 [31]报道了美泊利珠单抗和贝那利珠单抗治疗严重哮喘的真实临床疗效的差异。他们利用2017年1月至2020年7月在澳大利亚进行的两项大型三年临床试验，主要医院严重哮喘诊所（莫纳什健康中心和半岛健康中心）使用MEBO利珠单抗和贝那利珠单抗治疗严重哮喘的真实临床数据进行了比较使用上述生物制剂治疗至少 6 个月后的临床结果。在纳入最终分析的 204 名严重哮喘患者中，117 名患者接受了美泊利珠单抗治疗，87 名患者接受了贝那利珠单抗治疗。结果显示，治疗6个月后，贝那利珠单抗组FEV1的改善明显高于美泊利珠单抗组，且这种差异在治疗12个月后更加显着。此外，贝那利珠单抗使恶化频率比美泊利珠单抗高 64%（P=0.01）。此外，虽然两种治疗均在6个月和12个月时显着降低外周BEC，但贝那利珠单抗的降低幅度显着大于美泊利珠单抗[-260（-400~-110）细胞/μl，P=0.001]）。由于这项研究是一项现实世界的观察性研究，因此不可能比较两个治疗组之间在一些可能影响治疗反应的基线临床特征方面的差异。因此，研究结果可能存在一定的偏差。需要后续的头对头试验来直接比较不同生物制剂临床疗效的差异。此外，未来有必要进一步探讨生物标志物对治疗效果的预测价值，明确接受生物治疗后良好反应者的特征。

(2) 生物制剂反应预测指标

尽管目前的生物靶向治疗为严重哮喘患者提供了许多益处，但并非所有患者都对这些治疗反应良好。为了寻找能够预测生物制剂治疗反应的生物标志物，从而早期筛查目标人群，减少不必要的医疗负担，[32]纳入了52名重症哮喘患者，并于2017年收集了患者的基线痰液。研究的开始。取样并测量 2 型炎症标记物及其中的细胞比例。随后，患者接受抗IL-5治疗（美泊利单抗51例，瑞利珠单抗1例），并在治疗后1年内进行随访。结果显示，治疗后缓解组与非缓解组痰液中炎症介质的表达量存在差异。在缓解组中，痰-1（-1）、TSLP、IL-5、EPX和其他2型炎症标志物的表达在基线时较高。单变量回归分析显示，性别、痰中性粒细胞百分比、-1、IL-5 和 EPX 是缓解的潜在预测因素。研究小组还评估了基线痰 BEC 在识别美泊利珠单抗和贝那利珠单抗治疗超级反应者方面的作用，该患者有 106 名基线时患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘的患者和 24 名接受治疗的患者。两周后的完整评估发现，基线时痰液 BEC 高的患者更有可能成为抗 IL-5/抗 IL-5R 超级反应者 [33]。遗憾的是，这两项研究的样本量较小，研究对象的选择可能存在偏差，且缺乏对其他混杂因素的综合考虑。最终，没有确定一个好的截止值来指导响应预测。因此，未来是需要的。开展更大规模的研究，尽早筛查应答人群，为个体化治疗和治疗反应预测提供新的基础。

（3）生物制剂药效评价新指标

目前生物制剂的疗效评价主要集中在减少急性加重次数、改善主观症状评分、减少口服糖皮质激素、改善FEV1等方面。来自美国克利夫兰的一项回顾性研究[34]回顾性分析了67例接受美泊利单抗治疗的重度嗜酸细胞性哮喘患者，并比较了47名超级反应者（super-）。患者应在三个维度上实现改善，其中至少必须满足两个主要标准：主要标准：无加重、哮喘控制显着改善且超过最小临床重要差异至少2倍、停用口服皮质类固醇；次要标准：病情加重减少 75%、哮喘控制良好以及 FEV1 改善。 ≥500 ml.）以及其他患者的平均呼气流速 ACQ-6、ACQ-7、嗜酸性粒细胞、FEV1 以及肺活量 25% 至 75% 的用力呼气（流量为生命容量的 25% 和 75%，FEF25%）至75%）等方面。结果显示，美泊利单抗治疗6年半后，FEV1整体没有明显改善，但在超级反应者中，FEF25%~75%显着增加了40%。对于评估治疗反应，FEF 25% 至 75% 的变化比 FEV1 的变化更有意义。

最近，一些研究评估了生物疗法对气道内部结构和生理功能的影响。 [35]使用胸部CT评估气道粘液阻塞，并通过MRI通气缺陷百分比（VDP）评估哮喘通气功能障碍。研究结果显示，在贝那利珠单抗治疗第28天，粘液栓≥5个的患者的VDP和ACQ-6评分显着改善，而粘液栓患者的VDP和ACQ-6评分显着改善[36]。本研究表明，非侵入性影像技术有助于进一步了解生物治疗对气道结构和功能的影响，为评估生物治疗的有效性提供新的方法。

迄今为止，对生物制剂反应的评价尚未实现标准化的定量评估。为此，德国专家共识提出了名为BARS的评分标准[37]。该评分系统基于年度恶化、每日口服皮质类固醇、激素（口服，OCS）剂量和不同水平的哮喘控制，分别使用2、1和0进行评分。将所有标准的得分相加，除以标准数量，得到综合得分。评分临界值≥1.5为良好治疗效果，0.5~1.33为中等效果。 [38]验证了BARS评分标准。在 210 名严重哮喘患者中，33 名患者接受了奥马珠单抗治疗，40 名患者接受了美泊利单抗治疗。单克隆抗体，81 名患者接受 ，1 名患者接受 ，56 名患者接受 。治疗1年后，总体疗效达到61.4%，为良中。 26.7%和11.9%的人反应不足。但目前生物制剂治疗反应及用药持续时间评价数据不足，仍需大样本、多中心、长期研究进一步验证。

五、总结与展望

过去一年，哮喘领域无论是基础研究还是临床研究都取得了一定进展，为哮喘的诊断和评估提供了新的视角。在重症哮喘的治疗中，生物制剂的选择、反应预测和疗效评价的临床证据逐渐增多，但仍需要更高质量的临床研究来提供可靠的数据支持并逐步形成临床指导建议。

参考文献（略）

作者：石红雷、黄克武；单位：首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科、北京市呼吸疾病研究所

引用本文：石红雷，黄克武。 2023年支气管哮喘诊治年度进展[J].中华结核病与呼吸医学杂志, 2024, 47(2): 157-162. DOI：10.3760/112-00348。

*本文仅供医疗保健相关从业人员参考。

文章结束