2024 ASCO Breakthrough｜马骏院士：DIPPER研究开创高危局晚期鼻咽癌辅助免疫治疗新纪元！

2024 ASCO Breakthrough｜马骏院士：DIPPER研究开创高危局晚期鼻咽癌辅助免疫治疗新纪元！

前言

2024年美国临床肿瘤学会突破峰会（ASCO）将于2024年8月8日至8月10日在日本横滨举行。本次峰会的主题是“A Light on in Care”。在鼻咽癌领域，马骏院士主导了卡瑞利珠单抗辅助治疗高危晚期鼻咽癌的评价。癌症临床III期研究大放异彩。在成功入选2024年ASCO LBA 和Best of ASCO（优秀论文）后，两个月后，该研究入选ASCO口头报告，引起了全球专家学者的关注。值此之际，一脉通特邀中山大学肿瘤防治中心马军院士解析该研究的设计背景和主要结果，探讨鼻咽癌辅助免疫治疗的未来发展趋势。

问题一：我国是鼻咽癌多发国家，70%以上的患者初诊时已处于晚期。作为全球首个探索辅助免疫治疗在局部晚期鼻咽癌价值的前瞻性III期临床试验，该研究入选ASCO会议。您能否跟我们分享一下开展这项研究的背景和初衷？

马军院士

中山大学肿瘤防治中心

鼻咽癌是起源于鼻咽粘膜上皮的恶性肿瘤。多发生于我国南方及东南亚国家。中国新增病例约占全球新增病例的50%[1]。由于鼻咽癌早期症状不典型，大多数患者就诊时已是晚期。尽管患者采用诱导化疗联合同步放化疗(CRT)的强化治疗方法，但仍有20%-30%的患者会出现疾病复发或转移[2]。因此，我们迫切需要针对这一特殊患者群体寻找和开发新的、更有效的治疗方法。

鼻咽癌又称淋巴上皮瘤样癌，其特点是淋巴细胞浸润丰富，具有巨大的免疫治疗潜力[3]。相关研究证实，化疗联合免疫治疗可以提高复发或转移性鼻咽癌的疗效，且毒副作用得到控制。然而，其在局部晚期鼻咽癌患者中的作用尚未得到充分证实。因此，我们对局部晚期鼻咽癌进行了研究。这是首个在根治性放化疗基础上联合辅助PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的研究2024 ASCO Breakthrough｜马骏院士：DIPPER研究开创高危局晚期鼻咽癌辅助免疫治疗新纪元！，以期给患者带来更有效的治疗。治疗方案。

问题二：从2024年ASCO LBA、Best of ASCO，到ASCO会议上的口头报告，该研究在全球鼻咽癌领域掀起了学术热潮。您如何评价本研究在研究设计方面的创新和突破？

马军院士

中山大学肿瘤防治中心

与在诱导期、同步期和辅助期加入免疫治疗的研究不同，本研究中免疫治疗仅作为CRT后的辅助治疗，在诱导期和CRT期均未加入免疫治疗。本研究从设计之初就希望进一步探索高危晚期鼻咽癌的免疫治疗时机和最佳组合。该研究采用多中心、随机、平行组对照的Ⅲ期临床试验设计，探讨卡瑞利珠单抗辅助治疗局部晚期鼻咽癌的有效性和安全性，并在国内11家大型医院开展[4] 。完成吉西他滨联合顺铂（GP）诱导化疗并同步放化疗后，将患者随机分为实验组和对照组，并根据中心和Ⅲ/IV期进行分层，充分考虑局部晚期鼻咽癌的风险。癌。疾病的区域和临床相关预后因素。实验组患者接受卡瑞利珠单抗辅助治疗12个疗程，对照组患者接受常规随访观察。研究的主要终点是无事件生存期（EFS），次要终点包括无复发生存期（LRRFS）、无远处转移生存期（DMFS）、总生存期（OS）、不良反应、生活质量和PD-L1联合阳性评分（CPS）等探索性标志物亚组分析

问题3：您能否向我们解释一下这项研究的重要结果？您认为该研究成果的发表将对局部晚期鼻咽癌辅助治疗的临床实践带来哪些启示？

马军院士

中山大学肿瘤防治中心

2018年8月至2021年11月，共有450名患者入组该研究，其中实验组226例，对照组224例。临床III期患者139例，IVa期患者311例。两组之间的基线条件是平衡的。中位随访 39 个月后，卡瑞利珠单抗辅助治疗与对照组相比显着改善了 3 年 EFS 率（86.9% vs 77.3%；HR=0.56，95%CI 0.36-0.89），降低了患者的 3-年EFS 率提高了44%。复发、转移和死亡的风险（图1）；此外，卡瑞利珠单抗辅助治疗较对照组显着改善患者的DMFS率和LRRFS率（DMFS率：92.4% vs 84.5%，HR=0.54；LRRFS率：92.8% vs 87%，HR=0.54），降低转移风险和复发风险分别降低 46% 和 47% [4]。 OS数据尚未成熟，但有受益的趋势。与对照组相比，卡瑞利珠单抗辅助治疗的3年OS率分别为92.9%和96.4%（HR=0.80）。

图 1. 研究 EFS 分析

安全性方面，卡瑞利珠单抗治疗中3-4级不良事件发生率仅为11.2%，远低于传统辅助化疗40%的发生率。此外，81%的患者能够完成规定的12个疗程的卡瑞利珠单抗治疗，且治疗并未显着影响患者的生活质量。

该研究首次证实了辅助免疫治疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的价值，可显着降低复发转移风险且毒性低，有望改变局部晚期鼻咽癌的临床治疗实践。此外，值得注意的是，无论 PD-L1 表达水平如何，患者都从卡瑞利珠单抗治疗中受益（亚组分析：CPS

问题四：免疫浪潮下，众多研究探索鼻咽癌免疫治疗与标准放化疗的最佳组合模式。根据您之前在2024年戈登鼻咽癌研究会议上的专题报告，您对目前鼻咽癌的免疫治疗模式和格局有何看法？局部晚期鼻咽癌免疫治疗下一步探索方向是什么？

马军院士

中山大学肿瘤防治中心

近年来，免疫治疗及其与化疗联合治疗在复发/转移性鼻咽癌的治疗中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性。将免疫治疗纳入鼻咽癌的治疗模式已成为临床研究的热点。已发表的三项一线Ⅲ期研究-1st、-02和-309在PFS主要终点上报告了阳性结果，支持免疫治疗联合GP方案成为复发或转移性鼻咽癌患者的一线标准治疗。 5-7]。

在局部晚期鼻咽癌的治疗领域，许多研究深入探讨了放化疗与免疫治疗联合应用的“协同”效应，其中研究、研究、研究都取得了突破性进展[4,8, 9]。这些研究不仅揭示了免疫治疗联合放化疗在局部晚期鼻咽癌中的显着获益，还探讨了在诱导化疗期间、同步放化疗期间、放化疗结束后等不同时间点加入免疫治疗的效果。有望给局部晚期鼻咽癌的临床实践带来改变，并将进一步指导免疫治疗时代局部晚期鼻咽癌的最佳治疗模式。这些研究成果不仅增强了我们对免疫治疗治疗鼻咽癌价值的信心，也为未来的临床研究和实践指明了方向。

展望不久的将来，局部晚期鼻咽癌免疫治疗的下一步研究方向可能会集中在进一步探索放化疗联合治疗中免疫治疗的最佳时机和疗程，以及可以预测患者对治疗反应的生物学。免疫疗法。标记。此外，对于颈部未受累的鼻咽癌患者，研究证明，选择性上颈放疗的预后并不逊色于全颈放疗，且上颈放疗后循环中的淋巴细胞计数明显升高。 [10]。因此，在颈部不累及的局部晚期鼻咽癌，不妨尝试“缩小放疗范围”的“衰减”策略，探索选择性上颈放疗联合免疫治疗与全颈放疗的疗效，并细分收益。造福于人。

问题五：鼻咽癌是我国特有的高发肿瘤，又称“中国癌”。几十年来，中国科研人员和国产创新药物在这一领域不断努力，中国正在逐步成为鼻咽癌治疗的全球领先者。您如何评价中国学者和中国原创研究者在鼻咽癌领域的杰出贡献？您对该领域未来的发展有何期待？

马军院士

中山大学肿瘤防治中心

鼻咽癌作为具有区域性特点的高发肿瘤，其治疗仍面临诸多挑战。我国学者一直致力于提高鼻咽癌的疗效，提高患者的生活质量。自1998年以来，美国鼻咽癌指南和美国癌症联合会/国际抗癌联盟分期标准中的诊断和治疗路径分别进行了6次和9次重大调整，其中5次是基于中国学者的研究成果。这标志着国际鼻咽癌诊疗从“美国方案”转向“中国方案”。研究成果的公布，不仅彰显了中国自主研发的实力，也体现了中国学者和中国企业的责任和担当。中国原创研究力量正在引领全球鼻咽癌治疗领域的不断创新和发展，对全球鼻咽癌治疗产生深远影响。临床实践具有重要的指导意义。

未来，我们预计该研究的成功将进一步激励国内科研机构和制药企业加大研发投入，推动更多具有自主知识产权的创新药物的出现。这将为癌症患者提供更高效、安全的治疗选择，促进我国医疗健康产业可持续发展，在造福中国患者的同时，为国际鼻咽癌临床诊疗贡献中国力量。

专家简介

马军院士

参考：

[1]梁震，杨健，高挺。我国鼻咽癌患病概况[J].中国肿瘤学，2016，25(11)：835-840。

[2] 胡晨，薛继尧，龚红丽，等。鼻咽癌放疗或放化疗后残留或复发颈部淋巴结的颈部淋巴结清扫术[J].中华眼耳鼻喉科杂志, 2020, 20(5): 352-355,385.

[3] 陈永平，陈ATC，乐庆涛，P，孙Y，马J. 。 2019；394(10192):64-80。

[4]马骏，医学博士。 PD-1 于 2024 年 ASCO 发布。 129.

[5]杨Y，曲S，李J，等。与 和 作为 或 (-1st) 的一线药物： , , - 盲法 3 期试验。昂科尔。 2021；22(8)：1162-1174。

[6] 麦红旗，陈启云，陈东，等。加号或：-02 试验。贾马。 2023；330(20)：1961-1970。

[7]杨Y，潘J，王华，等。加作为 或 的一线药物：3 期试验 (-309)。细胞。 2023；41(6)：1061-1072.e4。

[8]刘晓，张勇，杨凯，等。 - 在中国（）：a，开放标签，-组，，，，3 期试验。 。 2024；403（10445）：2720-2731。

[9]麦海强，等。 with by 和 or for ： 、 、 - 、 - 盲法第 3 阶段试验。 2024 年阿斯科。 6001.

[10]唐丽莲，黄春丽，张宁，等。上颈 全颈：开放标签、非 3 期试验。昂科尔。 2022；23(4):479 -490。