【重磅综述】自噬在健康衰老和疾病中的作用

【重磅综述】自噬在健康衰老和疾病中的作用

孙晓燕、杨宽、吴若辰、于岩、刘迪译

介绍

作为细胞代谢的重要组成部分，自噬就像人体内的“智能回收箱”。它负责处理异常和多余的物质，并为新分子的重建提供材料，有助于维持体内的稳态。它与衰老和疾病的联系是复杂而引人注目的。 2021年8月12日，奥斯陆大学和阿库斯大学医院的研究员F. Fang和伦敦大学学院的研究员John在Aging杂志上发表了题为“ and”的综述文章，详细梳理了自噬与细胞自噬的关系。衰老与疾病之间的联系为开发新的干预措施以促进健康老龄化指明了道路。

概括

自噬是促进细胞稳态、分化、发育和存活的基本细胞代谢过程。它通过溶酶体降解分子和亚细胞成分，包括核酸、蛋白质、脂质和细胞器。尽管自噬与健康密切相关，但自噬与衰老和疾病之间的复杂关系仍不清楚。本文总结了自噬的几个新特征，并讨论了它们与衰老和疾病发展的关系。此外，目前的临床前研究表明，自噬调节剂可以抑制神经退行性疾病等与衰老相关的疾病的发展。最后，本文强调了该领域的关键问题，并提出了可能揭示自噬与衰老特征之间可能的新联系的新研究途径。了解自噬与衰老相关疾病之间的相互作用将有助于制定临床干预策略以促进长期健康。

文本

衰老是一个生物过程，细胞和身体功能随着时间的推移而衰退，导致个人生活质量下降。同时，衰老还伴随着心血管疾病（中风等）、癌症、神经退行性疾病（阿尔茨海默病（AD）等）的发生。与衰老相关的疾病已成为全球社会经济负担和重大健康挑战。因此，制定促进“健康老龄化”并预防许多与年龄有关的疾病的干预措施至关重要。

自噬的改变已成为许多物种衰老的标志。然而，最近对自噬的众多底物以及自噬对组织稳态的时空影响的研究表明，自噬与衰老之间的关系是复杂的、多因素的。本文探讨了自噬与衰老和年龄相关疾病之间的关系，提出了特定自噬过程与组织健康之间的新联系，以及制定衰老干预措施的技巧和建议。

自噬受损是衰老的标志

自噬是一种高度保守的生物过程，可通过溶酶体降解细胞成分，例如有缺陷的细胞器和错误折叠的蛋白质聚集体。自噬过程在20世纪60年代首次被描述，但直到20世纪90年代自噬相关基因（ATG基因）的发现，自噬复杂机制的研究才取得重大突破。过去十年的研究表明，自噬过程有多种不同的形式。自噬主要有三种类型：巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬 (CMA)（图 1），所有这些都涉及将底物递送至溶酶体进行降解。巨自噬（以下简称自噬）最初被认为是一种非选择性的全局降解过程。然而选择性自噬受体的发现改变了这一观念，其中p62/是第一个被发现的选择性自噬受体。目前，自噬被认为是与维持细胞组织稳态相关的高度选择性的细胞清除途径。根据所涉及的特定载体，选择性自噬可以进一步分为许多亚型。这些亚型分别参与细胞内各种物质的降解，如各种大分子（糖自噬和脂肪自噬）、线粒体（线粒体自噬）、内质网（ER）（内质网自噬）、部分细胞核（核自噬）、病原体（异体自噬）和溶酶体本身（溶酶体自噬）（图 1，a）。

图1 自噬的不同机制

a, (1) 巨自噬：针对大分子或亚细胞器的非选择性过程。细胞质物质被隔离在自噬体中并被送往溶酶体（或内溶酶体）进行降解。选择性自噬通过自噬受体识别特定的细胞质“货物”，自噬受体与自噬膜中的LC3相互作用，使“货物”转移至自噬体并传递至溶酶体（或内溶酶体）降解。这包括： (2) ：聚集蛋白被泛素化，随后被泛素结合自噬受体（例如 p62（或 NBR1））靶向； （3）噬糖作用：STBD1（-1）与糖原结合，通过GAA等酶促进溶酶体糖原分解为非磷酸化葡萄糖； (4)自噬：溶酶体脂质降解为游离脂肪酸，进而转化为ATP；参与脂滴分离的受体（黄色）的身份尚不清楚； （5）线粒体自噬：Cdc48/VCP介导应激颗粒（RNA+蛋白质）的分离，使应激颗粒被递送至溶酶体降解； （6）线粒体自噬：受损的线粒体与可溶性或膜结合的线粒体自噬受体（线粒体自噬受体）结合，后者也可以与LC3结合，导致线粒体被自噬体吞噬，随后被递送至溶酶体降解（左）；在碎片化的线粒体自噬过程中，部分线粒体降解是通过线粒体外膜蛋白 1（MTX1，在挤出部分中）与 LC3C 的结合发生的，从而导致 p62 的募集和自噬体的形成（右）。

(7)内质网自噬：在哺乳动物中，位于ER、RTN3L、ATL3、SEC62、CCPG1不同部位的特异性受体，与LC3结合导致内质网分离成自噬体和随后的溶酶体。内质网降解； (8)核自噬：在哺乳动物中被触发时，导致核LC3与Lamin B1结合，形成凸起并被挤出到细胞质中，发生自噬降解； （9）异质自噬（A型）：通过cGAS识别细菌的DNA（利用触发泛素化过程的传感器）；随后，NBR1受体附着在泛素链和LC3上，继续自噬过程，降解细菌； (10)异质自噬(B型)：细菌破坏自噬体的膜，暴露内部聚糖并招募半乳糖凝集素8(Gal-8)，随后NDP52识别Gal-8并招募TBK1、LC3C、Nap和；， p62和NDP52受体与病原体上的泛素相互作用，招募自噬吞噬系统，将被吞噬的病原体降解； （11）溶酶体自噬：发生在溶酶体膜透化过程中，可以被泛素化或非泛素化：将半乳糖凝集素-3（Gal-3）募集到受损的溶酶体中，并进一步募集自噬蛋白，如溶酶体上的ULK1和泛素，这导致招募 p62，它与 LC3 结合并促进自噬过程（左）；在一个不依赖于泛素的过程中，Gal-8被招募到受损的溶酶体中，并可以直接与NDP52受体结合，该受体与LC3相互作用以继续自噬过程（右图）。

b，微自噬涉及通过直接内陷内溶酶体膜捕获细胞质成分，并且可以是非特异性的（一般）（12）或高度特异性的（13, 14）。哺乳动物细胞中选择性微自噬的例子包括使用 SEC62 受体的微自噬，涉及 ER 捕获和溶酶体/内溶酶体内陷降解 (13)，以及需要分子伴侣 HSC70 具有五肽基序的内体微自噬 (14) 的 KFERQ。 c，(15) CMA：还涉及通过 HSC70 和其他分子伴侣（例如 HSP40）靶向含有 KFERQ 五肽相关基序的蛋白质。底物通过受体引入溶酶体以进一步降解。该受体受神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）的调节。最后，（16）DNA自噬/RNA自噬：以类似CMA的方式发生，核酸（DNA或RNA）与受体（橙色）结合，受体与溶酶体结合。这个过程使得核酸被溶酶体吸收。有人提出，一种名为 SIDT2（绿色）的转运蛋白可能在溶酶体直接摄取核酸中发挥作用。

自噬的核心过程已在其他研究中详细描述。简而言之，核心过程始于雷帕霉素靶点 (mTOR) 的抑制或 5-AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 的激活，这两种情况在压力（如饥饿或高温）和运动期间自然发生。吞噬反应的经典诱导剂。此外，转录因子EB（TFEB）是自噬和溶酶体生物发生的重要正调节因子，其核转位与mTOR和AMPK的活性相关。自噬被激活后，该过程从膜成核和吞噬泡形成阶段开始，然后是延伸和成熟阶段，然后自噬体与溶酶体融合以降解和回收货物。每个步骤涉及的关键蛋白如图2所示。

图2 自噬的核心机制

自噬的启动需要 ULK1 激酶复合物，该复合物分别受到 AMPK 和 mTOR 作为激活剂和抑制剂的严格调控。 AMPK 通过磷酸化激活 ULK1。 III 类磷脂酰肌醇 3-激酶 (PLK) 复合物受含有 ATG13 的 ULK1 复合物刺激，由 BECN1（可被 BCL-2 抑制）、VPS15 和 VPS34 组成。随后，该复合物产生大量的磷脂酰肌醇 3-磷酸（ 3-磷酸），导致 WIPI 蛋白的募集以及 ATG9 阳性囊泡从先前的膜中恢复，从而募集 ATG5-ATG12-(E3) 复合物。 LC3 首先被 ATG4 蛋白酶裂解，形成细胞质 LC3-I，进一步被 E1 (ATG7)、E2 (ATG3) 和 E3 元件识别，使其与磷脂酰乙醇胺 (PE) 结合。经过这个过程，LC3-I 被称为 LC3-II。 LC3-II 与含有 LIR 的自噬受体（AR；例如 p62）结合，以结合目标货物进行降解。自噬体与溶酶体的融合主要由RAB蛋白、SNARE蛋白和HOPS复合物介导。融合后，货物被溶酶体水解酶降解，降解产物可以被细胞重新利用。与外膜结合的 LC3-II 被 ATG4 切割并重新用于新一轮的脂化。

本文将讨论这些选择性自噬途径、衰老和疾病之间的联系。越来越多的证据表明，多种生物体的自噬活性随着年龄的增长而下降。对秀丽隐杆线虫、啮齿动物和人类细胞的研究表明，溶酶体蛋白水解功能随着年龄的增长而降低，损害自噬通量，加剧细胞损伤，并促进与年龄相关的疾病的发展。对果蝇的研究进一步表明，多种自噬基因（如Atg2、Atg8a和bchs）的表达与衰老相关，这些基因对于自噬的启动和活性至关重要。在老年野生型小鼠中，神经元自噬减少，自噬溶酶体融合率降低和自噬底物向下丘脑溶酶体的传递受损证明了这一点。此外，18-25月龄小鼠脑组织中Atg5-Atg12和Becn1表达水平降低，mTOR活性和铁蛋白H水平升高（铁蛋白H主要通过自噬-溶酶体途径从细胞中清除） 。老年大鼠全脑组织以及裸鼹鼠和大鼠海马中自噬相关蛋白1（BECN1）的表达随着年龄的增长而降低。人类的研究结果与啮齿动物模型中观察到的结果相似，自噬相关基因（如 ATG5、ATG7 和 BECN1）的表达随着年龄的增长而下降。此外，某些疾病过程也与年龄依赖性自噬缺陷高度相关。总的来说，这些研究表明，随着年龄的增长，自噬相关蛋白的丰度逐渐减少，向溶酶体的货物递送减少，这意味着自噬受损是衰老的一个主要特征。

自噬的变化和身体衰老有因果关系。在一系列模型动物中，自噬的非选择性或选择性损伤可加重组织功能的衰退，促进疾病的发生。酿酒酵母短寿命和长寿命突变体的比较转录组分析提供了短寿命突变体伴有自噬缺陷的证据。另外，自噬核心基因的选择性突变或敲低，会缩短各种模型动物的寿命和健康寿命，如秀丽隐杆线虫（lgg-1（ATG8同源蛋白）、unc-51（ATG1同源蛋白））等。 -1、atg-7、atg-12 和 atg-18)、果蝇（Atg3 和 Atg8a）和小鼠（Atg5、Atg7 和 Becn1）。与此同时，自噬核心成分（Becn1、Atg5、Atg9 和 Atg13）的系统性敲除对小鼠来说是致命的，这凸显了自噬在发育中的重要性。此外，敲低自噬相关的转录因子，如 TFEB（线虫 hlh-30 的同源蛋白）和 FOXO（线虫 daf-16 的同源蛋白）会缩短野生型线虫和 daf-2 的寿命。生活着突变蠕虫。

对长寿突变动物的研究表明，衰老延迟与自噬增加有关。 daf-2失活突变线虫的寿命延长取决于自噬基因，例如bec-1、lgg-1、atg-7和atg-12。此外，HLH-30（哺乳动物 TFEB 同源蛋白）是多种长寿突变体延长寿命所必需的，不仅包括胰岛素/胰岛素样信号传导减少的 daf-2 突变体，还包括无种系的 glp -1(e2141)突变体、模仿饮食限制的 eat-2() 突变体、线粒体呼吸缺陷的 clk-1(e2519) 突变体和 mRNA 翻译受损的 rsks-1(sv31) 突变体。这些发现与hlh-30缺失情况下自噬体形成和损伤的现象一致，表明多个长寿突变体个体的寿命延长取决于HLH-30介导的自噬变化。此外，达斡尔线虫的长寿（对应幼虫休眠期）也与自噬增加有关，依赖于自噬基因atg-1、atg-7、lgg-1和atg-18，表明自噬在其中发挥作用在抵御恶劣的生存环境方面。发挥着关键作用。

与长寿命突变体的观察结果一致，使用遗传或药理学手段上调自噬水平可以延长动物的寿命。 Atg 基因在果蝇和小鼠中的过度表达会诱导自噬并延长寿命。 Bcl2 突变会损害 BECN1-BCL-2 复合物，从而增加基础自噬通量并延长雄性和雌性小鼠的健康寿命。在线虫和果蝇中自噬调节因子（例如 AMPK）的过度表达可增强多个组织中的自噬，从而延长寿命。 hlh-30的过度表达会增强自噬并延长秀丽隐杆线虫的寿命；减少核输出蛋白-1 (XPO-1) 的表达将富集细胞核中的 HLH-30，这也将增强自噬和蛋白质稳态。延长线虫的寿命。雷帕霉素是 mTOR 通路的抑制剂，研究发现，晚年喂食雷帕霉素可以延长雌性和雄性小鼠的中位寿命和最长寿命。

对老年小鼠和其他模拟人类疾病的啮齿动物模型的研究发现，自噬受损是破坏组织稳态的最常见因素之一。溶酶体融合或降解受损可能是导致衰老相关自噬紊乱（表现为自噬体积累）的原因，并伴有细胞功能障碍和细胞死亡，最终导致神经退行性疾病、心脏和骨骼肌衰老等。在造血干细胞 (HSC) 中，自噬通过激活 SIRT3 来延缓衰老，SIRT3 是一种关键的线粒体蛋白，可抑制氧化应激并使小鼠和人类造血干细胞恢复活力。 。

此外，自噬似乎是维持小鼠免疫记忆的关键途径，因为人类 T 细胞内源性自噬诱导的亚精胺产量随着年龄的增长而减少。亚精胺可以将老年个体的 T 细胞自噬恢复到年轻个体的水平，这是由翻译因子 eIF5A 和转录因子 TFEB 介导的。此外，对轻度认知障碍（健康衰老与AD之间的过渡阶段）小鼠给予亚精胺，可以改善错误折叠蛋白的降解，减轻衰老相关的记忆缺陷，表明自噬可能参与上述生理或病理过程。

尽管自噬失调会加剧衰老和疾病，但在某些情况下，过度自噬也可能导致细胞功能破坏。最近的证据表明，年龄依赖性自噬负调节因子表达的减少会加剧脂肪细胞代谢紊乱。自噬过度上调确实会加剧代谢紊乱，但这也可能是由与自噬无关的其他代谢变化引起的。此外，缺乏血清/糖皮质激素调节激酶 1 (sgk-1) 的线虫自噬增强会缩短寿命。 sgk-1激酶的缺失导致线粒体通透性增加和自噬增强，最终导致线虫和小鼠的环境适应性降低。相反，降低sgk-1突变体的自噬水平或抑制线粒体通透性转换孔的开放可以恢复其正常寿命。同样，通过高温抑制“生育后”线虫肠道内的自噬水平可以防止与衰老相关的病理表型的出现。值得注意的是，这些与长寿命突变体的发现形成鲜明对比，长寿命突变体也增强了肠道中的自噬。另一项针对秀丽隐杆线虫的研究表明，减少 VPS-34-BEC-1-EPG-8 自噬成核复合物的丰度可延长繁殖后老线虫的寿命并改善神经元完整性。然而，需要更多关于敲低效率和神经元自噬残留水平的证据，以确保其结果的准确性。总的来说，这些结果表明，维持功能性自噬对于细胞和身体健康至关重要，自噬在任何方向上的失调，无论是太低还是太高，都可能导致细胞缺陷和身体功能下降。

表1总结了与长寿和疾病相关的自噬基因。此外，一些已知的延长寿命的干预措施，包括饮食限制和雷帕霉素、亚精胺和NAD+前体等药物治疗，需要完整的自噬途径。总的来说，这些发现强调了自噬是维持多种模型生物体内稳态和延长寿命所必需的（下面详细讨论）。表 2 总结了可以延长寿命和改善健康的自噬诱导剂。

表1 促进长寿的自噬相关基因

表2 延长实验动物健康寿命和寿命的自噬诱导剂

综上所述，大量研究证明：（1）衰老过程伴随着自噬功能受损； (2)在各种实验动物中，自噬功能障碍可导致寿命缩短； (3)增强或恢复自噬有利于许多生物体的寿命和健康寿命的延长。这表明自噬是衰老的核心调节因子。然而，一个重要且基本的问题仍未得到解答：自噬如何促进细胞和组织的长期健康？

自噬在健康和衰老中的多种作用

自噬与蛋白质稳态的关系

蛋白质稳态失衡（蛋白质稳态）是衰老和疾病的一个关键标志，表现为错误折叠、错误定位和聚集的蛋白质的出现。在许多组织中都发现了与年龄相关的蛋白质稳态破坏，其中年龄依赖性蛋白质聚集与神经退行性疾病尤其密切相关，例如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病。舞蹈症（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

自噬与分子伴侣和泛素-蛋白酶体系统（UPS）共同发挥着维持蛋白质稳态的作用，是细胞内蛋白质稳态的中枢调节因子：（1）通过需要分子伴侣协助的蛋白质自噬选择性降解泛素-标记蛋白质）降解可溶性错误折叠或寡聚蛋白质（2）去除大量蛋白质聚集体。与此相一致的是，自噬核心成分或调节因子的遗传扰动加速了与衰老相关的蛋白质聚集，缩短了个体寿命，并加剧了秀丽隐杆线虫、果蝇和小鼠疾病模型中病理特征的出现。相反，利用遗传或药理学手段来增加自噬并抑制蛋白质聚集可能会促进健康和长寿。

在秀丽隐杆线虫中，bec-1或atg-18的功能丧失或针对bec-1、atg-9和lgg-1的RNA干扰会增加线虫对蛋白质聚集的敏感性，并加速衰老相关疾病的进展。 ，缩短机体寿命。同样，果蝇中自噬的核心成分Atg8a或Atg7的突变会增加不溶性蛋白质的聚集并导致寿命缩短。此外，敲除小鼠神经元中的 Atg5 或 Atg7 会导致大脑中的细胞质内含物和早期神经变性，而敲除肝脏中的 Lamp2（CMA 的主要受体）会导致蛋白质稳态失衡和肝脏疾病。功能障碍。

相反，当溶酶体自噬转录因子HLH-30或选择性自噬受体p62/SQSTM-1上调时，线虫的蛋白质稳定性增强，寿命延长。 Ref(2)P（p62 同源蛋白）或自噬激活剂 FOXO 的过度表达可减少果蝇各种组织中的蛋白聚集并延长其寿命。同样，斑马鱼也含有稀有的 tau p。 。自噬的增加还与哺乳动物中蛋白质聚集物的清除增强有关，Atg5 或 Becn1（具有破坏 Becn1-BCL-2 结合的突变）的系统性过度表达可增加蛋白质稳态并延长小鼠寿命。此外，选择性自噬介质 BAG3 的过度表达会抑制神经元中 tau 蛋白的积累。

用 mTOR 抑制剂雷帕霉素治疗果蝇可抑制衰老相关蛋白聚集，并以自噬依赖性方式延长寿命。此外，在细胞和果蝇中，雷帕霉素可抑制与神经退行性疾病相关的蛋白质的毒性，包括突变亨廷顿蛋白、含聚丙氨酸的扩展蛋白和 tau 蛋白。据报道，几种药理自噬诱导剂，如亚精胺和烟酰胺，可以在AD、PD、HD和ALS的各种实验模型中维持蛋白质稳态并降低蛋白质聚集毒性。

自噬还与干细胞功能相关，自噬介导的蛋白质聚集体清除是静息神经干细胞激活的关键。过度表达TFEB或补充雷帕霉素激活自噬可以抑制衰老小鼠的衰老相关蛋白聚集，增强其神经元和肌肉干细胞功能。鉴于干细胞耗竭与衰老相关的组织功能障碍密切相关，增强干细胞的蛋白质稳态可能会改善衰老过程中多个组织的功能。总而言之，这些结果支持自噬通过保护细胞免受错误折叠和聚集蛋白质的有害影响来促进健康衰老。

生物大分子的自噬与回收

自噬在细胞稳定性和生物体衰老中的另一个重要作用是确保代谢物的可用性，包括氨基酸、脂质、碳水化合物和核酸，特别是在营养缺乏等应激条件下（图1a）。在不利的生存条件下，自噬通过回收细胞基质降解产生的氨基酸来补充营养、产生能量、促进蛋白质合成，维持细胞代谢和生存。 Atg5缺陷小鼠的生长发育缺陷与其无法通过自噬正确回收氨基酸有关。同样，多种 atg 缺陷型酵母细胞系（包括 atg1Δ、atg2Δ、atg7Δ、atg11Δ、atg15Δ 和 atg32Δ 突变体）在氮饥饿期间生长下降。生长受损还与无法正确回收氨基酸有关。自噬还可以通过三个主要的细胞过程调节碳水化合物、脂质和核酸的可用性：糖自噬 ( )、脂肪自噬 ( ) 和 RNA 自噬 ( ) 或 DNA 自噬 ( )。

葡萄糖代谢中的自噬

葡萄糖是细胞代谢的主要能量来源。它以糖原的形式储存。葡萄糖代谢以组织依赖性方式受到严格调节。各种刺激，例如饥饿，都会引起代谢应激并刺激糖原分解，从而增加葡萄糖水平并增加代谢活动。糖原可以在细胞质中被糖原磷酸化酶和糖原脱支酶降解，或者在溶酶体中被自噬降解。通过自噬选择性清除糖原，称为糖自噬，在葡萄糖稳态中起着至关重要的作用。在营养缺乏的刺激下，能量传感器AMPK被激活，进而抑制mTOR复合物1()，激活ULK1激酶，诱导自噬。最近在酵母中的发现表明，葡萄糖饥饿时，Atg11 会促进 AMPK 同源物 Snf1 和 ULK1 同源物 Atg1 之间的相互作用，从而促进自噬。 LC3相互作用区（LIR）基序允许细胞附着糖原，促进糖原转运至溶酶体进行降解（图1a，途径（3））。除了糖吞噬之外，脂肪酸β-氧化等其他途径也能维持细胞生物能的产生，以补偿葡萄糖缺乏。自噬在葡萄糖饥饿和过量条件下维持细胞功能发挥着关键作用。葡萄糖水平过高与内皮祖细胞线粒体功能障碍、活性氧产生和自噬诱导有关。

在自噬受损的情况下，糖原积累会导致衰老相关疾病的发生。在庞贝病（一种溶酶体贮积病）中，由于缺乏 GAA，溶酶体降解糖原的能力受到损害。这使得溶酶体糖原在许多组织中积累，主要是骨骼和心肌，导致进行性致命的骨骼肌病以及呼吸和心脏缺陷。由于溶酶体无法降解糖原而导致的组织功能受损也会导致骨骼肌能量缺乏。对于婴儿庞贝氏症，一种有前景的治疗方法是施用重组人 GAA。此外，自噬受损介导的糖原积累已被证明是拉福拉病小鼠模型中神经变性的原因，并且在糖原合酶缺失的情况下受到抑制。上述研究结果表明，糖原积累可能是自噬受损的原因而不是结果，从而导致细胞功能受损和疾病。因此，糖吞噬对于细胞功能和生存至关重要，这表明糖吞噬水平可以决定健康和预期寿命。

脂质代谢中的自噬

细胞内脂质的储存和使用对于维持细胞能量平衡至关重要。为了应对饥饿，储存在脂滴中的甘油三酯被特定的脂肪酶水解成游离脂肪酸以进行能量代谢。脂滴也可以通过自噬选择性降解，自噬是一种调节脂质稳态的替代机制，称为自噬（图 1a，途径（4））。迄今为止，虽然已发现LC3介导的脂滴吞噬作用，但将脂滴连接至自噬体并将其转运至溶酶体的特定受体尚未确定。此外，CMA 与脂滴包膜蛋白 2 (PLIN2) 和脂滴包膜蛋白 3 (PLIN3) 的降解有关。溶酶体酸酯酶参与脂滴的降解；特别是，脂肪分解主要由脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感脂肪酶（HSL）进行，并且ATGL和激素敏感脂肪酶（HSL）在小鼠体内被选择性敲除。 HSL 会选择性抑制脂滴降解，而其他自噬过程（即蛋白质和细胞器的降解）则作为补偿机制来补充能量底物的减少。肝脏中基础自噬的年龄依赖性下降可能是导致肝脏脂质积累的原因，这反过来被认为会导致代谢疾病和自噬受损，从而形成促进衰老的恶性循环。例如，CMA 的年龄依赖性减少可能是由于溶酶体膜上离散微区的脂质组成的变化，包括溶酶体中 CMA 受体的动力学和稳定性的变化。与衰老相关的脂质成分和/或水平的变化损害自噬的其他可能机制仍不清楚。此外，依赖年龄的脂质液滴积累和异位脂肪沉积与年龄依赖性自噬下降或自噬缺陷高度相关。在无生殖细胞的秀丽隐杆线虫中，依赖于LIPL-4的自噬和脂解（哺乳动物LIPA的同源蛋白，一种在自噬过程中水解胆固醇的关键酶）均被上调和相互依存。以延长寿命。将NAD+补充到细胞中刺激自噬并刺激NAD+依赖性SIRT1和SIRT3途径的活性，减少脂肪的积累，并延长富有高脂饮食的后代动物的寿命，强调脂质自动降解对健康寿命的重要性。

在诸如酒精脂肪肝病（AFLD）之类的病理状况中，脂肪噬功能受损已被证明是脂质过氧化和细胞损伤的病理基础。酒精脂肪肝病是由于饮酒过量而导致肝脏氧化应激，肝细胞中过量脂质液滴的积累（脂肪变性），线粒体损伤和细胞死亡引起的损害。寄生虫是防止脂质过氧化的防御机制，从而保护肝细胞。然而，长期暴露于乙醇会导致MTOR介导的脂肪摄氏的抑制，进而导致脂质过氧化和细胞死亡。实际上，使用TORIN-1抑制MTOR介导的TFEB抑制TFEB会导致肝脏中的TFEB富集，并保护肝脏免受脂肪变性和乙醇诱导的肝损伤。肝脏中TFEB的过表达显示可增加溶酶体生物发生并增强线粒体生物能学，这是针对乙醇诱导的小鼠肝损伤的保护手段。与这些发现一致，在小鼠的肝脏中敲出TFEB导致肝损伤更严重。此外，寄生虫是分化几种细胞类型的关键，包括肝细胞和中性粒细胞。在造血干细胞中淘汰ATG7会导致未成熟的中性粒细胞的积累，类似于衰老造血系统的髓样偏置。通过补充外源性游离脂肪酸以β氧化来补偿这种分化异常，进一步证明寄生虫在分化的能源密集型过程中提供了这些脂肪酸。进一步研究寄生虫的分子机制，包括鉴定脂质特异性自噬受体及其对细胞稳态的影响，将阐明自噬，代谢和衰老之间的关系。

核酸自噬：RNA自噬和DNA自噬

核酸被包括自噬在内的多种机制降解。 RNA和DNA通过多种途径靶向溶酶体降解，包括LC3依赖性胁迫颗粒（蛋白质和RNA的冷凝物），p62-和NDP52依赖性自噬，用于降解逆转录poson RNA RNA，以及直接结合 to RRNA（同时结合RRNA） DNA）用于溶酶体降解，溶酶体膜蛋白SIDT2直接通过溶酶体介导RNA（和DNA）的摄取来降解。目前，关于RNA自噬和DNA自噬是否影响健康和衰老的知之甚少。但是，有理由相信核酸更换对健康至关重要，因为受损或不必要的DNA和RNA在细胞膜上的积累可以促进炎症，癌症甚至加速衰老。由DNA损伤触发的自噬和自噬亚型被认为是细胞存活反应。相反，遗传或依赖年龄的DNA修复损伤导致基因组不稳定性，细胞功能障碍，细胞死亡和加速衰老。自噬可能是由细胞质中的外源性DNA或RNA（例如微生物）或内源性核或线粒体DNA触发的。由于核膜完整性受损，核膜空泡或异常的核退出过程，核DNA（包括核DNA）可能会释放到细胞质中，而线粒体DNA可能会因通过线粒体损伤和消除损坏的线粒体损伤而释放到细胞质中，而线粒体DNA可能会释放到细胞质中。 。效率低下并泄漏到细胞质中。循环GMP-AMP（CGAS） - 干扰素基因（STING）或RIG-I-MAVS信号传导轴的刺激剂可检测这些核酸片段以启动先天的免疫反应，将它们与自身免疫，炎症，衰老和自噬链接起来。总之，基因组不稳定，细胞质中渗漏线粒体DNA的积累以及细胞应激颗粒水平的增加与炎症，加速衰老和神经退行性疾病有关。尽管保持DNA和RNA的平衡对于健康衰老至关重要，但RNA自噬和DNA自噬对长期组织健康和病理的贡献需要进一步探索。

细胞器的自噬：线粒体，内质网自噬，核自噬和溶酶体自噬

衰老与细胞细胞器损伤的积累有关。及时有效的处置和功能失调细胞器的回收是维持细胞功能和生存能力的必要条件。选择性自噬是清除受损和/或冗余细胞器的常见机制，例如线粒体，内质网自噬，核自噬和溶酶体自噬。膜结合和裂解的选择性自噬受体都参与细胞器的选择性降解。

在靶向不同类型细胞器的自噬中，线索量最多。线粒体是有缺陷或冗余线粒体的选择性自噬清除。 PINK1介导的途径严重去极化的线粒体现在已经相对充分理解，涉及可溶性选择性自噬受体NDP52，OPTIN和p62的吸引，而Ser65-磷酸化的泛素泛素的吸引，随后是募集核心自动噬菌体对型号的成形的型号自动型的，即自动化的蛋白粒子。其他基础，发育和压力诱导的线粒体途径涉及LC3与一系列含LIR的线粒体外膜蛋白的结合，例如Nix（），BNIP3（BNIP3，FKBP8，PHB2，PHB2和LC3结合线粒体脂质） 1A，途径（6）。虽然整个线粒体可以通过线粒体降解，但似乎可以通过其他质量控制机制来“修复”略微受损的细胞器，例如碎片的线粒体途径，线粒体途径，这是一种基本的家政途径，包括LC3C和 LC3C和 蛋白方式（图1A，路径（6））。其他线粒体降解途径包括线粒体衍生的囊泡（MDV）途径，其中将受损的线粒体蛋白运送到溶酶体以降解，这一过程依赖于-17，pink1，pink1和。线虫秀丽隐杆线虫最近的一项研究表明，包括线粒体在内的受损的亚细胞成分可以通过称为“胞插细胞”的膜结合的囊泡与某些神经元分离。一旦进入细胞外空间，这些受损的细胞器就会被周围细胞吞没并消化。这种哺乳动物的细胞释放的直肠的机制是保守的，因为邻近巨噬细胞接收并消除了心肌细胞释放的外泌体（含有线粒体）。

越来越多的证据强调，线粒体自噬是细胞生理和器官的关键因素。首先，线粒体自将从童年到成年，然后在年龄急剧下降。例如，水果蝇肌肉中的基本线粒体自po肌的水平从1周增加到4周。在小鼠大脑的重要区域中，线粒体自动启动在3至21个月之间降低了约70％。在高脂食品喂养条件和神经退行性疾病中，线粒体自噬也将受损。实际上，线粒体自噬是AD小鼠（与健康对照组相比，约50％），PD和HD（与HD基因表达小鼠和野生型对照组相比，DG降低了70％以上））减少。其次，完整的线粒体自发机制是寿命的必要条件。由于几个冗余的线粒体自噬，单个线粒体自噬方法的功能障碍可能不会影响生命。但是，在低胰岛素/IGF-1信号（明治晶体蠕虫-2突变体）的状态下，饮食限制（美丽的隐藏杆饮食2突变体），线粒体自噬可保持长寿和压力状况。神经元功能至关重要。第三，诱导线粒体自噬足以改善健康生命的寿命，延长几种生物模型的寿命，改善与AD中与衰老相关的神经退行性表型，并延长老化的线虫和果蝇模型的寿命。此外，由于线粒体应激会激活自然免疫损伤相关的分子模式（湿），因此功能性线粒体吞噬对于抑制自然免疫至关重要。研究表明，可以通过抑制刺激来改善由PINK1和基因敲除小鼠引起的炎症。

亚质量测量值的其他自噬方法包括插入网状网，核自噬核和莱布拉德乳液。在酵母中，ATG39调节内部核心内部质量的自噬和核自噬，而ATG40是皮质和细胞质自发网格的必要条件（图1A，路径（7））。内部质量网络的自噬是由哺乳动物细胞中的特定内膜成形术（例如SEC62，RTN3L，CCPG1，ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3和ATL3）介导的。该细胞核在哺乳动物细胞中是保守的，并且与基于LC3B-Lamin B1的核质量优质优质优质优质质量降解有关。这可能是保护细胞免受肿瘤的防御机制（图1A，路径（8））。独探酸性自噬依赖性（-3-ulk1-受体LC3，F-box蛋白和非pan依赖性（-8-磷脂受体LC3）调节（图1A，路径（11））。通过及时有效的裂解性维持裂解酶的裂解酶的功能和效率对于细胞存活至关重要。尤其是淋巴膜蛋白的功能障碍，例如美丽的破碎机杆线虫中的SCAV-3（人体Limp-2的同源蛋白））被发现缩短了寿命，这意味着，这意味着，淋巴主体是寿命的决定性。因素。此外，研究表明，泄漏到细胞膜的功能障碍和蛋白质水解酶（即蛋白酶D）与衰老和广泛的神经退行性疾病有关。因此，维持生理自噬对于许多细胞的生理和生化过程非常重要，并且据推测，它对健康和寿命也很重要，因为溶酶体破裂会导致内部可溶性损伤反应甚至溶酶体。细胞死亡也与衰老和疾病有关。

通常，纤维化器的质量监测系统（例如线粒体，内质网，核和里昂）的不平衡可能是与衰老和过早衰老有关的病理因素。进一步研究线粒体自噬，内摩型自噬，核自噬和自噬，以破译其多层调节网络及其与衰老和健康的相关关联。特别是，关于这些过程如何随着年龄的变化以及它们如何影响与衰老相关的组织功能的研究将提供与人类健康和生活质量有关的重要见解。

专辑

类型-是针对病原体的自噬过程。众所周知，许多疾病已被自噬降解，而其他病原体则取代了核心自噬成分的利益（图1A​​，路径（9））。实际上，研究表明，自噬可以靶向诸如 Lixi，，Pus 和结核病等细菌。此外，外星人自噬还可以保护人体免受病毒和寄生虫的侵袭。

结核病被肺泡巨噬细胞捕获。但是，它们已经发展出损害吞噬作用成熟的能力（在正常情况下，宏观表现会导致吞噬作用），并最终劫持了巨噬细胞。后来，使用6 kDa早期（ESAT-6）1的分泌，细菌可以从吞噬作用中逸出并进入细胞膜。 CGA检测到细菌DNA导致侵袭性细菌被普遍化。 NBR1（或p62）附着在这些PAN生产链上募集LC3B，最终导致自噬降解。实际上，缺乏自噬成分（尤其是ULK1，BECN1，P62，ATG7和TBK1）可能会促进细菌增殖。该病毒的自噬是相似的，并且BECN1和p62可以保护病毒壳的选择性自噬中的病毒。但是，其他病毒（例如1型疱疹病毒）已经通过靶向BECN1来抑制自噬。此外，一些研究强调了自噬在控制SARS-COV-2和潜在治疗意义的重要性。关于寄生虫，自噬可以控制弓形虫，而敲除ATG5和ATG7可能会使小鼠更有可能死于寄生虫感染。

尽管目前几乎没有关于外星自噬之间与衰老或寿命之间直接连接的直接联系，但可以想象可以防止外源入侵者的感染保持健康状态并减少炎症。目前，仍然有必要进一步研究外国常染色体的分子机制及其与衰老和寿命的关系。

衰老中有组织的自噬

由于衰老与组织的下降有关，因此重要的是要了解组织中的衰老如何影响整个身体的衰老非常重要。线虫，果蝇和小鼠的证据表明，自噬可能在调节衰老中有组织特定的影响。线虫粘膜壁肌肉中的LGG-1和ATG-18是EAF-2和胰岛素/IGF-1受体DAF-2突变体的寿命。此外，您可以恢复ATG-8（WIPI蛋白家族成员，哺乳动物WIPI-1H和WIPI-2同源蛋白）功能，以改善ATG-18突变体的寿命：ATG-18 GM神经元或肠道特异性表达能够完全可以完全可以将ATG-18突变体的寿命恢复为野生线虫的寿命，而ATG-18肌肉或皮下组织特异性ATG-18补给的寿命几乎没有恢复的能力。在果蝇中，过度表达ATG8A或转录因子Foxo可以促进肌肉组织中的自噬以延长寿命。在小鼠中，缺乏ATG7肌肉特异性会抑制对肌肉功能的损害（可能是通过线粒体功能障碍障碍）并缩短寿命。此外，肠道自发性的增强可以维持肠道屏障的功能，并促进线虫和果蝇的生命和健康。鉴于组织老化的不同步骤，某些组织的变性速度比其他组织快，因此确定不同组织中衰老和自噬的紧密度非常有意义。

现场损害和加速衰老，神经退行性疾病和炎症性衰老

来自实验动物和人类样品的研究表明，自噬通过抑制与衰老，维持基因组完整性，维持细胞和组织稳定性以及干细胞再生有关的炎症（炎症）抑制。重要角色（图3A）。自噬严格由多分子途径严格调节，该途径涉及涉及能量代谢的中心调节剂，例如AMPK，（去炎酶）和磷酸钙酶（图3B）。一些干预措施可以刺激自噬，例如限制饮食，运动和补充小分子（有关详细信息，请参见下文）。最近，临床前研究会损害一般的自噬或自噬亚型（在某些疾病中【重磅综述】自噬在健康衰老和疾病中的作用，选择性自噬受损，但通常自噬可能不会改变，甚至增加了）状态（图3C），例如过早衰老和一系列衰老加速衰老疾病（图3C），神经退行性疾病（图3D）和其他疾病。例如，衰老细胞中CMA的维持可以维持造血干细胞的功能，并防止神经元的稳定蛋白质群体分解。同样，在正常衰老和AD中，线粒体自噬降低。当它在衰老组织中刺激时，它可以延长健康寿命并抑制β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白引起的记忆丧失。

了解自噬损害与其他衰老体征之间的关系将有助于更好地了解促进衰老和疾病的分子事件。在与前面描述的衰老有关的许多变化中，炎症与自噬有关，因为受损的自噬可能诱发炎症，并已成为损害与衰老相关组织的损害的主要驱动因素。炎症是进化中的保守保护机制。它旨在在面对急性和局部干扰时保持身体的稳定性，并用作对感染或损害的适应性反应。随着年龄的增长，慢性和全身性炎症逐渐扩散，人体通过称为炎症的过程受到伤害。

图3健康和疾病的副作用

A自噬参与多个对寿命至关重要的过程。 B，简要总结了调节各种生物体自噬及其对过程的影响的主要已知机制。 C.总结了由于线粒体自噬损害引起的线粒体功能障碍引起的早衰疾病，这将缩短寿命（LS）和健康生活（HS）。这些过早的衰老疾病包括辅助疾病毛细血管（AT），综合征（CS），贫血（FA），儿童过早衰老（HG），成人早熟（WS）和彩色干燥皮肤皮革皮革（XP；尤其是XP；尤其是XP；类型A）。很难发现儿童过早衰老的自噬和线粒体自噬的变化。 D，自噬（包括选择性自噬亚型，例如线粒体自噬）在广泛的神经退行性疾病中受损。这些损害可能会驱动或加剧疾病的进展，包括AD，帕金森氏病（PD），和。疾病（HD），肌肉萎缩侧电缆硬化（ALS）和额叶痴呆症（FTD）。作者强调，自噬缺陷并不是疾病中唯一的驱动因素，其他过程也可能引起病理和症状。

绅士化是协调先天性免疫细胞分化和代谢状态的关键机制之一。 MTOR和AMPK之间的平衡在维持免疫细胞的正常生长状态和功能方面起着核心作用。 MTOR的激活伴随着细胞蛋白的活性和自噬的降低，最终导致了巨噬细胞的增殖和炎症表型。取而代之的是，AMPK激活自噬并促进非炎性或抗炎巨噬细胞的氧化依赖性功能。

自噬还可以调节炎症性小体NLRP3，这是一种细胞内蛋白质复合物，可以激活-1，可以顺序催化炎症细胞因子（例如IL -1β）的分裂，激活和随后释放，从而诱导神经变性变化。 NLRP3已被确定为先天性免疫反应的关键组成部分（即对微生物影响，内源性危险信号和环境刺激的反应），并有助于调节人体的免疫稳定性。例如，在选择性敲除或敲除自动核心基因（例如ATG5，ATG7，BECN1和）的选择性敲除编码或敲除编码的模型中，自噬可能会引起非限制性炎症性小体的激活和随后的炎症。同样，促进自噬可以通过受限或药物（例如lapty霉素）抑制小体。此外，使用AD的APP/PS1小鼠模型的证据表明，线粒体自噬会诱导NLRP3炎症的抑制作用，从而减少神经炎。这些发现表明自噬在炎症，衰老和神经退行性疾病中起着重要作用。

延迟衰老

越来越多的证据表明，自噬不平衡是与衰老相关的重要特征，它促进了对促进自噬的化合物的广泛研究。可以根据其MTOR途径的作用对促进自噬的药物进行分类。事实证明，对MTOR的抑制作用可减少蛋白质合成并促进自噬。这两种功能都有助于酵母，线虫，果蝇和小鼠的寿命（表2）。此外，雷帕霉素被证明可以防止包括AD在内的神经退行性疾病的发生；但是，在ALS模型中的ALS模型中观察到是有害的。副作用。通过与MTOR直接相互作用促进自噬的其他药物包括Torin-1和PP242。不依赖MTOR的汽车主要是通过AMPK途径播放的，例如双 - 双 - 双重和海藻糖。事实证明，他们可以有效增强自噬，延长其寿命并防止实验模型中的神经退行性。

白藜芦醇和精子等化合物通过调节蛋白质的乙酰化状态并延长其寿命来调节。白藜芦醇是一种天然的多酚，通过激活SIRT1延长了美丽的隐藏杆线虫和小鼠健康的寿命。阳式胺是一种多胺，通过抑制EP300乙烯酶来增强自噬，从而延长酵母，线虫，水果蝇和小鼠的寿命。当缺乏必要的自噬基因时，例如酵母中的BEC1和ATG7和美丽的隐藏杆接线中的果蝇，延长精子寿命的效果将消失。此外，抑制XPO-1会导致自噬的增强（自噬和自噬乳糖室的比率增加），并延长美丽的隐藏杆线虫的寿命。这些作用由独立于MTOR的HLH-30核丰富收集介导。调节自噬的药物已被证明可以抵抗生理致病性衰老，包括和非酮。乌本（Uburn）是一种强大的狂热。通过抑制MTOR途径可增强TFEB激活，并诱导下游自噬症状基因表达和细胞修复。事实证明，已被证明可以减少体外和身体的tau蛋白的积累。醇醇是一种黄酮醇，被证明是通过激活TFEB和NRF2来促进内源性Tau蛋白的去除。

其他可以诱导自噬亚型（尤其是线粒体自噬）的小分子也可以延长其寿命并抑制疾病相关疾病的发生。这些物质包括NAD+，它们是能量代谢，氧化恢复，线粒体功能以及仲裁细胞存活和死亡的基本代谢物。 NAD+抑制MTOR途径和几个关键的自载体（ATG5，ATG7和ATG8）以刺激自噬。此外，NAD+ - SIRT轴通过添加一系列线粒体自噬相关蛋白（例如Pink1，Nix，Nix（在美丽的隐藏杆中的DCT-1）和BNIP3）来激活线粒体自噬。补充NAD+预备，例如烟酰胺（NAM），烟酰胺核糖体（NR）或烟酰胺单只替代（NMN），它们可以增加巢虫，水果果蝇和鼠标的寿命或健康。在美丽的隐藏杆线虫和小鼠的AD模型中，NAD+的增加还可以防止线粒体自发依赖性的β样淀粉蛋白和Tau蛋白诱导的记忆丧失（PINK-1，PDR-1或DCT-- 1）。超过7项人类临床试验显示了NR的安全性和生物利用率（过去3个月，每天1-2克）；正在使用30多次正在进行的临床试验。疾病。另一种希望线粒体自噬诱导的临床希望是尿脂素A，这是肠道菌群产生的单宁单宁。尿液A可以延长美丽的隐藏杆线虫的寿命和健康，并且这种作用需要参与自噬基因（BEC1，SQST-1和VPS-34）和线粒体自基因（pink-1，dct-1和非 - 非 - 特定的SKN-1）。尿液A在线粒体自噬依赖性中抑制β样淀粉蛋白和tau蛋白（取决于粉红色1，PDR-1或DCT-1）。尿液A（每天500 mg或1000 mg，连续4周）也被证明在第一阶段的临床试验中是安全的。表2总结了生命/健康有益的不同线粒体自噬诱导剂。鉴于NR和尿液A的临床安全性，值得进一步研究，它们对老年人的健康和生活的影响值得进一步研究。尽管最近的研究进展是确定新的自噬诱导剂，但仍然有一点价值，也就是说，有必要强调这些药物干预的多效应，并充分了解其相互作用的所有目标，以便安全地使用它来安全治疗干预措施。

验证证据表明，老年人的自噬是有缺陷的。使用自噬诱导，饮食限制和运动可以促进个体的自噬水平并改善组织的功能（图4A）。基于临床前数据，可以推测自噬刺激（理想是将自噬增加到早期成人观察到的水平）足以为身体提供益处（图4B）。

图4通过生活方式和医疗干预来维持自噬可以延长生命

A，潜在的干预措施刺激自噬：自噬诱导，饮食限制，运动和遗传方法。 B，刺激自噬对人类健康有积极影响。

结论和未来展望

实验动物，人体组织和相关临床试验的越来越多的证据支持以下概念（1）自噬功能随着年龄的增长而降低，（2）自噬是细胞稳态和身体生命的关键决定性因素（3）自噬损害或自噬损害或失衡会促进病理衰老和疾病。作者认为“自噬损害”是正常衰老的核心特征。自噬与衰老之间的关系通常被描述为“减少自噬是有害的”，“自噬增加是有益的”，但是这种描述过于简化。确切地说，自噬平衡的实现可能会带来长期的健康益处，并且自噬本身取决于组织和身体的年龄。例如，在美丽的破碎机杆线虫中，生命的早期自噬损害对生活产生负面影响，并且成年后的特定自噬基因可能会对生活产生积极影响。同样，通过ATG-5基因增强的自噬对肌肉和神经元中美丽的隐藏杆接线中的多聚氨基酰胺聚类蛋白具有不同的影响。在水果苍蝇中，自噬的轻度增加可以延长寿命，而自噬的强烈增加会缩短寿命。还应注意的是，诱导自噬也可能引起负面影响，例如各种衰老的病理特征和对癌症治疗的抗药性。通常，这些观察结果表明，每个组织中不同形式的自噬水平和平衡在生活的每个阶段都非常特别，并且了解这对于健康衰老至关重要。因此，尽管不同类型的自噬可能会在不同程度上影响衰老，但促进健康的核心目标将有助于找到一种良好的自噬方法。在正确的时间和正确的组织可以使身体更健康（图4）。为了实现这一目标，新的干预措施的制定将是至关重要的，也就是说，可以在特定的生命阶段控制自噬调节器，以控制特定类型的组织或细胞。可以在需要时以慢性，急性或脉搏实施此治疗策略。此外，可能有必要特别诱导一般的自噬或选择性自噬，以提供整体长期健康益处。例如，过早的衰老疾病，例如RAID疾病毛细血管膨胀，彩色干燥皮肤A型和Kaien综合征通常会增加自噬，但线粒体自噬已损坏；因此，这不是一般的自噬，这将是消除这种早熟疾病的病理特征的最有效方法，同时避免有害副作用。

需要解决与衰老期间自噬有关的许多问题。例如，协调不同自噬途径的复杂机制是什么？如何在空间和时间上调节自噬，该调节的破坏如何抑制或促进疾病？自噬在年龄和/或组织依赖方面是否更重要？分子伴侣和泛蛋白酶系统或自噬的降解途径的决定性因素是什么？如何通过蛋白酶稳定的态网络平衡蛋白质合成和折叠来清除机制？对生命有益且有害的自动阈值是什么？根据中国传统的阴和阳哲学，必须平衡自噬，因为自噬的减少会导致有毒成分的积累，并且过度的自噬会导致器官萎缩和其他有害影响。此外，蛋白质水解系统（例如，自噬和分子伴侣与泛蛋白酶系统之间）之间的补偿反应在确定相关组织衰老相关组织的衰落的发生和比率方面起着关键作用。考虑设计和数据解释。要解决的最后一个问题：我们应该谨慎地诱导自噬，还是在任何情况下或任何疾病？因为一种疾病的治疗可能会增加另一种疾病的风险。例如，胰腺癌细胞可能会操纵自噬过程以获得营养营养。因此，在这种情况下，自噬抑制与癌症化疗相结合可以抑制胰腺癌的生长。 the above will the of the aging and help new that can be used to treat .