我国支气管哮喘防治60年回顾与展望

我国支气管哮喘防治60年回顾与展望

支气管哮喘(简称哮喘)是一种常见的慢性呼吸系统疾病，以气道高反应性、气道炎症和气道重塑为特征，其发病率和死亡率在世界范围内仍呈上升趋势。根据全球哮喘防治创议(GINA)预测，2025年全球哮喘患者将增至4亿，被认为是造成残疾、巨额医疗费用和可预防死亡的主要原因之一。随着我国社会经济的发展，哮喘的发病率也逐年升高，目前我国约有3000万人患有哮喘。哮喘已成为危害人类生命健康的全球公共卫生问题之一，受到世界卫生组织、各国政府和临床医生的普遍关注，哮喘的防治已成为国内外重要的研究课题。回顾我国60年来特别是近20年来哮喘防治的经验，更有利于进一步理清思路和认识，以在今后的工作中借鉴经验，提高哮喘防治水平。

1. 流行病学及相关危险因素

哮喘的发病是宿主因素和环境因素共同作用的结果，对哮喘的病因、危险因素、诱发因素的研究是哮喘流行病学研究的重要组成部分。不同地域、民族、个体对疾病的易感性表现出一定的差异，研究不同人群哮喘的发病率及相关危险因素具有很强的实际意义。随着生活环境和人们生活方式的改变，哮喘的危险因素也在不断变化。因此，分析哮喘的流行病学趋势，制定和实施适合当地哮喘防治的策略，是有效控制哮喘、降低哮喘发病率和死亡率、减轻疾病负担的主要措施，也是哮喘防治的一个主要研究方向。

目前，我国关于哮喘患病率及其危险因素的流行病学调查很少，研究起步较晚。从我国现有的流行病学调查结果看，由于地区差异，哮喘患病率为0.31%～3.38%。2000年，中国儿童哮喘防治协作组在全国31个省43个城市对哮喘患病率、相关危险因素及对家庭和社会的影响进行了大规模流行病学调查，但研究仅限于儿童[]。因此，哮喘流行病学调查任务既紧迫又十分艰巨，不仅需要投入大量的人力、财力和时间，还面临着经费不足、入户调查困难等困难。到目前为止，大多数省市还缺乏本区域哮喘患病率及影响哮喘患病率的各种因素的基本流行病学资料。更令人担忧的是，目前占世界人口四分之一的中国，尚缺乏全国成人哮喘患病率、死亡率、病因及预后等流行病学调查数据。虽然辽宁[]、广东[]、上海[]、河南[]等地区已开展流行病学调查，提供了我国哮喘患病率的初步信息，但上述研究缺乏统一、严谨的设计方案和诊断标准。迄今为止，全国范围内还缺乏大样本、高质量的哮喘患病率及其相关危险因素流行病学研究成果，尚未形成有效的哮喘防治体系。哮喘流行病学研究的不足已成为哮喘防控的瓶颈，影响相关卫生政策和干预措施的制定。因此，在全国范围内开展统一的流行病学调查十分必要。

2010年2月至2011年8月，中国哮喘联盟采用统一的问卷和调查方案，采用多阶段整群随机抽样方法，在北京、上海、江苏、广东、辽宁、河南、陕西和四川等8个省市开展了全国哮喘患病率及相关危险因素流行病学调查（China and Risk，简称CARE研究）。该研究填补了全国大样本成人哮喘流行病学调查数据的空白。初步研究结果显示：（1）我国哮喘总体患病率为1.24%，四川省患病率最高，达2.30%；（2）哮喘相关危险因素包括吸烟、非母乳喂养、直系亲属有过敏性疾病史、过敏症、肥胖、饲养宠物等。该研究采用问卷调查和进一步肺功能检查、专业会诊相结合的方式对疑似哮喘患者进行哮喘诊断，并初步探究哮喘的相关危险因素及导致病情加重的常见诱发因素。该研究结果有效揭示了我国哮喘的流行病学分布特点，对全国的哮喘防控也有重要的参考价值。

2.基础研究

哮喘的基础研究主要包括两个方面：一是哮喘的分子发病机制研究，二是哮喘防治的基础研究。分子发病机制研究主要集中于免疫细胞、气道上皮细胞或平滑肌细胞在气道炎症中的功能调控，而哮喘防治的基础研究主要包括一些与气道炎症信号相关的小分子拮抗剂或抗体、新的免疫治疗方法、中成药或天然产物的防治效果及机制等。

传统的过敏性哮喘气道炎症主要表现为2型T辅助免疫反应，因此Th2细胞的调控在哮喘气道炎症中起关键作用。2011年中国学者在上发表的研究表明，细胞外基质蛋白-1（ECM1）能够调控Th2细胞的迁移，调控哮喘气道炎症。另有研究结果表明，其他因子如Notch信号通路、树突状细胞来源的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等能够调节Th1/Th2的平衡并影响哮喘气道炎症，而树突状细胞上表达的水通道蛋白5则可以通过调节树突状细胞的功能来调控哮喘气道炎症。此外，新的炎症因子（如IL-17）也被发现在哮喘气道重塑中起着关键的调控作用。

气道上皮细胞损伤可释放大量炎症因子及化学因子，同时上皮细胞结构的改变可使其通透性增加，从而影响肺气血屏障的正常功能。近来研究结果表明，上皮细胞中某些关键信号分子，如蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2、支架蛋白Gab2等，可以调控气道上皮细胞TGF-1、MCP-1等炎症因子及黏液分子的表达和释放。

已知气道平滑肌细胞（ASM）与哮喘气道高反应性（AHR）密切相关，中国学者最新研究结果表明，钙激活氯通道Cl(Ca)相关跨膜蛋白16A()在哮喘AHR中起关键作用，敲除导致钙离子无法激活Cl(Ca)通道，从而减轻咖啡因和乙酰胆碱诱导的ASM细胞收缩。

在众多哮喘防治研究中，采用各种方法来降低哮喘发病过程中重要炎症信号分子的表达或阻断各种炎症细胞的迁移和募集，如病毒介导的IL-4和IL-13 RNA干预、IL-5反义肽、IL-33中和抗体、IL-4拮抗剂、TSLP中和抗体及拮抗剂、趋化因子CKLF的C19多肽、趋化因子受体CCR3中和抗体、巨噬细胞移动因子MIF拮抗剂等。

用于哮喘防治的免疫治疗方法也得到了广泛的研究。例如减毒灭活卡介苗能有效抑制哮喘气道炎症和重塑，其分子机制主要是诱导Th1免疫反应。DNA疫苗的使用也能改变机体的免疫耐受性，从而减轻哮喘气道炎症。此外，有研究表明自体间充质干细胞能有效减轻哮喘气道炎症和气道高反应性。

近期，我国学者发表了大量关于中药汤剂、中成药、中药提取物或单一天然化合物对哮喘防治作用的研究，如黄芪、黄芪虫草合剂、黄连叶提取物、杜鹃花提取物以及维吾尔草药拉万那帕斯等，这些研究结果表明，传统中药合剂或其部分有效成分有望开发成新的、有效的治疗哮喘的新药。

3. 诊断和疾病评估

从20世纪70年代起，肺功能检查在我国临床逐渐得到推广应用，开展了支气管舒张试验和支气管激发试验，使临床上不典型的哮喘能够通过肺功能检查得到正确诊断。目前，临床用于哮喘诊断的主要肺功能检查有支气管舒张试验、支气管激发试验和呼气峰流速变异度（PEFR）试验。若PEF变异度≥20%，可考虑诊断哮喘。其他辅助检查：（1）气道炎症指标：哮喘是气道的慢性炎症，因此炎症指标可反映哮喘的严重程度，有助于诊断哮喘。近几十年来，检测气道炎症的指标取得了一些进展。临床常用的指标有外周血及诱导痰嗜酸粒细胞计数、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)、痰液或尿液白三烯E4、呼出气一氧化氮(FeNO)等，这些非侵入性测定指标对于哮喘的诊断、病情评估、治疗效果评价等有一定的临床意义，但特异性相对较差。(2)过敏指标：哮喘患者大多为过敏体质，对多种过敏原及刺激物敏感，其过敏指标多数异常。结合病史结合过敏指标的测定，有助于患者的病因及鉴别诊断。主要检测项目有血清总IgE及特异性IgE、过敏原皮试等。

哮喘诊断标准：经过多年的临床实践和修订，2008年制定了哮喘诊断标准。哮喘分期及分类：自20世纪80年代起，根据哮喘患者的临床表现和肺功能情况，将哮喘分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。自20世纪90年代起，将非急性发作期的哮喘按病情严重程度分为4级，即间歇状态、轻度持续期、中度持续期和重度持续期，尤其强调对慢性持续期患者进行规范化治疗。急性发作期的哮喘严重程度也分为轻度、中度、重度和极重度4级。2006年，全球哮喘防治创议根据哮喘控制程度，将哮喘分为完全控制、部分控制和未控制。这种分类方法更易于临床医生掌握，有助于指导临床治疗，使哮喘得到更好的控制。临床上也推荐动态检测FeNO，以评估哮喘的变化。近年来，一些评估哮喘控制情况的测试方法已应用于临床，如哮喘控制测试（ACT）和哮喘控制问卷（ACQ）。这些简便的测试方法可供患者定期进行自我评估，了解自己的哮喘控制状况，有助于哮喘的治疗和控制。

四、治疗

回顾我国60年来支气管哮喘治疗的进展，大体可分为三个阶段。第一阶段（1953—1980年），以氨茶碱等支气管扩张剂治疗及自制变应原抗原提取物脱敏治疗为主；第二阶段（1980—2003年）我国支气管哮喘防治60年回顾与展望，随着气道炎症理论的建立与推广，多种吸入性皮质类固醇（ICS）制剂相继问世；第三阶段（2003—2013年），随着长效β受体激动剂（LABA）的问世和对气道重塑的认识，ICS与LABA联合治疗在中重度持续性哮喘治疗中的地位得到广泛认可和应用。经过长时间的争论，特异性免疫治疗的疗效和安全性得到多数学者的肯定[,]。

1.支气管扩张剂的研发与应用：（1）茶碱类药物：由于价格低廉，口服和静脉注射氨茶碱在我国长期以来被广泛用于治疗哮喘。近年来，控释茶碱和新型茶碱(如多索茶碱等)逐渐取代氨茶碱。我国学者发现，中国人对茶碱的代谢与西方人不同，因此使用剂量也应低于国外推荐剂量[]。小剂量茶碱联合ICS对轻、中度持续性哮喘有一定疗效。口服小剂量茶碱联合吸入小剂量皮质类固醇，可达到与较大剂量吸入激素相同的治疗效果，并降低其对下丘脑-垂体-肾上腺素的抑制作用。 （2）β受体激动剂：以沙丁胺醇气雾剂为代表的短效β受体激动剂被广泛用作缓解哮喘急性发作症状的一线治疗药物。为减少对大气臭氧层的破坏，以氟利昂为抛射剂的气雾剂已被四氯乙烷、七氟丙烷等更为环保的新型抛射剂所取代。近年来，β受体激动剂的透皮制剂在我国也已上市。（3）抗胆碱能药物：异丙托溴铵气雾剂和溶液虽然支气管扩张速度和强度不如短效β受体激动剂，但不易因受体下调而产生“耐药性”，与短效β受体激动剂联合使用时，有协同的支气管扩张作用。对于常规 ICS 联合 LABA 治疗效果不佳的重度或难治性哮喘，可以加用吸入性长效抗胆碱能药物（如噻托溴铵）[]。

2、糖皮质激素：（1）ICS在20世纪70年代末推出后并未受到重视，直到发现一些国家和地区的哮喘死亡率随着β受体激动剂气雾剂使用量的增加而上升，ICS才被公认为控制哮喘气道炎症的一线药物。目前，我国临床上广泛使用的ICS包括丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松等。目前，我国ICS的临床使用情况参差不齐，据调查，我国十家三级甲等医院门诊ICS的使用率约为48%，加上包括ICS在内的复方制剂，ICS的总使用率高达65%，与欧美发达国家的水平相当。但根据全国哮喘流行病学调查数据，ICS的使用率仅为3%左右。 2012年底，我国SFDA批准国产新型吸入激素环索奈德上市。布地奈德溶液因起效迅速，可用于治疗中重度哮喘急性发作，可部分替代全身糖皮质激素治疗[]。（2）甲基泼尼松龙作为一种新型糖皮质激素，具有起效迅速、全身不良反应少的特点，在我国已广泛应用于中重度哮喘发作的治疗和抢救。

3.ICS及LABA复方干粉制剂：近十几年来，长效β受体激动剂（沙美特罗和福莫特罗）及ICS复方干粉制剂的问世，已成为治疗中、重度持续性哮喘的一线药物。

4.近年来，随着“同气道、同病”理论的确立，可同时治疗过敏性鼻炎和哮喘的白三烯受体调节剂在临床上的应用在我国越来越受到重视，由于其给药方便，在儿童哮喘的治疗中较为常用。

5、免疫治疗：（1）非特异性免疫治疗：我国应用卡介苗及其脂多糖治疗哮喘已有近40年历史，至今仍在使用。（2）特异性免疫治疗：我国许多医院采用国产过敏原提取物对哮喘患者进行“脱敏治疗”已有30多年历史，虽取得良好临床疗效，但由于脱敏液缺乏标准化，限制了其临床应用。近十余年来，进口的皮下注射剂和舌下特异性尘螨“疫苗”已用于哮喘患者，取得一定疗效。

为便于在我国基层、农村推广哮喘防治指南，哮喘学组近日组织专家编印发布了《中国支气管哮喘防治指南（基层版）》[。其中除了强调气道炎症、规范治疗的必要性外，还提出了相对低成本的治疗方法和方案，并指出使用所谓“单方”“验方”的危害。

五、教育与管理

自20世纪80年代以来，国际社会一直高度重视哮喘的教育与管理，我国也开展了相应工作，特别是2006年中国哮喘联盟成立以来，有了很大的发展，哮喘教育与管理规模不断扩大，形式更加新颖，活动不断深化，成效更加显著，在最初哮喘知识讲座、义诊问诊、哮喘之家、夏（冬）营、哮喘协会、电话问诊的基础上，开展了网上教学，建立哮喘档案，成立哮喘协会等。哮喘教育的内容包括：哮喘的本质是气道慢性炎症，需长期治疗；哮喘是可以控制的；哮喘的主要病因是室内外过敏原和环境污染，应避免；ICS是最有效的消炎药物，吸入疗法是最有效的给药途径；长效β2受体激动剂不能单独使用，只能与ICS联合使用；吸入技术；PEF测量方法及意义：记录哮喘日记；正确评估病情变化；了解急性发作的主要治疗措施，避免哮喘急性发作。

做好哮喘教育和管理，医生是动力，医生教育是关键。自2007年起，全国哮喘新进展学习班已举办7期，讲座次数由首期的24次增加到2013年的36次，内容年年更新，体现实用性和新颖性，累计培训医生4400余人次。全国哮喘规范化治疗巡演从一二线城市延伸到三线城市，共举办643期，培训医生52153人次。2012年，建立6个国家哮喘专科医生培训基地，两年举办9期，每期12课时，包括4小时专科疾病技术实习，累计培训哮喘医生1500余人次。

2007年成立的“中国哮喘联盟网站”专门设立了面向医生和患者的教育专栏，如文献介绍、文献检索、学术论坛、医生病例分析、患者问诊解答等，都是医生和患者喜闻乐见的专栏，每年都会更新专栏和（或）内容。哮喘联盟医患会员登录还可获得积分和诸多优惠，深受医生和患者的欢迎。除每年5月第一个星期二“世界哮喘日”召开新闻发布会外，全国各地还举办各种形式的教育活动，包括医师培训、患者教育、专家会诊、知识竞赛、吸入技术大赛、患者经验交流等。很多70岁至90岁的老专家年年参加义诊，钟南山院士每逢（哮喘）日必来。全国有48家医院设立了“哮喘专科门诊”，其中呼吸科38家，儿科10家。知名哮喘专家定期在此诊治，哮喘患者可得到规范化的诊疗和长期随访，专家进行初诊和复诊宣教，专科护士教授患者吸入技术、PEF使用及记录方法、哮喘日记记录，并发放哮喘宣教手册、讲解哮喘知识。

各省市哮喘联盟在哮喘教育和管理方面十分活跃，每年举办培训班对医师和患者进行教育，组织实施世界哮喘日活动，指导本地区门诊和住院患者的长期和定期教育以及哮喘专科门诊等日常工作。

通过多年的教育和管理，医师知识不断更新，哮喘管理水平不断提高。患者对哮喘的认知度明显提高，哮喘患者知识测试通过率明显提高；依从性提高，大部分患者使用ICS治疗，短效β2受体激动剂用量明显减少；哮喘发作次数减少，严重程度减轻；因哮喘加重到门诊、急诊就诊次数减少；哮喘控制率提高；吸入装置正确使用率逐年提高；医疗费用逐年减少，减幅可达40%～50%；自我监测能力提高，使用PEF监测病情、记哮喘日记的患者明显增多；正确判断自己病情的患者明显增多；生活质量逐年改善；医患关系改善，医疗纠纷减少；

目前我国哮喘治疗现状及GINA与国家哮喘防治目标还存在较大差距，边远地区及三级以下城市医生继续教育不足，知识陈旧、不能及时更新；哮喘患者往往低估病情，未能长期随访治疗；多数医生未能为患者制定长期治疗计划。

今后应进一步完善具有中国特色的哮喘防治知识教育，有计划、有步骤地向偏远地区、农村和基层推进，对不同级别医疗机构（如乡镇、县、市）和不同医疗水平的医生进行分层教育。不断提高现有呼吸科医生队伍的地位和素质，规范呼吸专科医生的继续教育和培训，不断更新呼吸专科医生的观念和知识，提高其防治哮喘的知识和能力。针对哮喘患者认知水平的差异和现行预防措施的差异，因地制宜、因人而异，采取灵活多样的方法和措施，务实、持之以恒地做好哮喘教育和管理工作。充分调动患者的积极性，充分发挥哮喘患者在控制哮喘方面的作用，包括自我管理和自我监测。转变观念，防治结合，提高哮喘治疗水平，强调哮喘教育和管理的长期性。